10月27日，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布，復(fù)星醫(yī)藥旗下江蘇萬(wàn)邦生化的4類仿制化藥甲磺酸奧希替尼片通過(guò)注冊(cè)申請(qǐng)，成為該藥國(guó)內(nèi)首仿首評(píng)藥企。奧希替尼本為阿斯利康原研，并因出色的療效大殺四方，增長(zhǎng)趨勢(shì)仍未停止，是目前最暢銷的抗癌藥之一。突如其來(lái)的首仿，是否會(huì)打破奧希替尼原研藥的全球布局，又是否將威脅其在治療非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的王 者地位？

       王 者慘遭針對(duì)

       奧希替尼是由阿斯利康開(kāi)發(fā)的第三代EGFR-TKI，于2015年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為美國(guó)有史以來(lái)上市最快的抗癌藥，從臨床到上市僅用了2年，第一個(gè)適應(yīng)癥為用于治療EGFR T790M突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

       2017年3月，奧希替尼登陸中國(guó)，從2016年9月受理到2017年3月上市申請(qǐng)批準(zhǔn)，僅用了7個(gè)月，創(chuàng)造了進(jìn)口藥在中國(guó)最快獲批速度，且只晚于美國(guó)1年4個(gè)月。

       速度來(lái)源于療效。

       根據(jù)2017年ESMO首次公布的FLAURA研究結(jié)果：奧希替尼VS第一代EGFR-TKI（吉非替尼或者厄洛替尼）一線治療EGFR突變的肺癌，奧希替尼治療組對(duì)比吉非替尼或者厄洛替尼治療組延長(zhǎng)了八個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（18.9個(gè)月 vs 10.2個(gè)月）。

       直至目前，奧希替尼依然在開(kāi)拓適應(yīng)癥。

       在剛剛過(guò)去的10月21日，《OncLive》醫(yī)學(xué)在線期刊公布了奧希替尼治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者的III期FLAURA2試驗(yàn)的研究結(jié)果。

       在可測(cè)量或不可測(cè)量病變的患者中，奧希替尼聯(lián)合化療組VS奧希替尼單藥組的客觀緩解率（ORR）為73% VS 69%，完全緩解（CR）率為59% VS 43%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為尚未達(dá)到（NR）VS 26.2個(gè)月。此外，12個(gè)月的PFS率為87% VS 83%；24個(gè)月的PFS率為74% VS 54%。最后，奧希替尼聯(lián)合化療將顱內(nèi)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了42%。

       優(yōu)異的療效帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)利益。

       作為阿斯利康的核心產(chǎn)品，奧希替尼自2021年起全球銷售額就已突破50億美元。2022年，奧希替尼銷售額達(dá)54.4億美元，同比增長(zhǎng)8.5%，位居全球第六大抗腫瘤藥物。其中，中國(guó)銷售額為43億元，是最暢銷的第三代EGFR-TKI。

       2023年上半年，奧希替尼銷售額達(dá)29.2億美元，全年有望突破60億美元。

       此番萬(wàn)邦生化的奧希替尼首仿在國(guó)內(nèi)獲批，將動(dòng)搖其王 者地位嗎？

       答案恐怕是否定的，藥品注冊(cè)和上市是兩個(gè)不同的概念。

       藥品注冊(cè)是指在藥品上市前，申請(qǐng)人根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的規(guī)定，提交藥品研制及其療效等相關(guān)資料，申請(qǐng)藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)或進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū)的過(guò)程。藥品注冊(cè)是對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程；而上市藥品是指經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)審查批準(zhǔn)，并發(fā)給藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)或者進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū)的藥品。

       奧希替尼原研藥的化合物專利在我國(guó)將于2032年到期，仿制藥上市銷售便意味著侵權(quán)。

       但是，解除了仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)，奧希替尼就能高枕無(wú)憂了嗎？

       群狼環(huán)伺，猛虎難行

       肺癌是全球僅次于乳腺癌的第二大常見(jiàn)癌癥，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的數(shù)據(jù)，2020年，全球肺癌占全部癌癥種類的11.1%。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國(guó)2020年新增非小細(xì)胞肺癌人數(shù)78.55萬(wàn)人；根據(jù)2022年2月出版的《Frontiers in Immunology》中相關(guān)研究顯示，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者中EGFR突變型占比約51%，EGFR野生型占比約49%。

       中國(guó)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)在過(guò)去保持著穩(wěn)定的增長(zhǎng)，市場(chǎng)規(guī)模從2016年的172億元增加至2020年449億元；預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1186億元。

       肺癌患者中85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其余15%為小細(xì)胞肺癌（SCLC）。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是NSCLC最重要的致癌驅(qū)動(dòng)基因之一，Nature ortfolio雜志研究文章數(shù)據(jù)顯示，EGFR突變?cè)谌蜣D(zhuǎn)移性NSCLC患者中發(fā)生率為30%，

       根據(jù)《非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測(cè)臨床實(shí)踐指南（2021版，中華病理學(xué)雜志）》，中國(guó)NSCLC患者中突變率約45%，對(duì)應(yīng)約33萬(wàn)患者人群。

       第19號(hào)外顯子的非移碼缺失突變和21號(hào)外顯子的L858R錯(cuò)義突變?yōu)镋GFR突變常見(jiàn)類型，被稱為敏感突變，占比約85%～90%；其余10%～15%突變類型稱之為罕見(jiàn)突變，包括G179X、L861Q、S768I和20外顯子插入等。

       EGFR-TKI為EGFRm NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)療法，截至目前，全球已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品獲批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR敏感突變（19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變）患者，第三代藥物除了用于敏感突變以外，針對(duì)第一、二代TKI獲得性耐藥產(chǎn)生的T790M突變同樣有效。

       國(guó)內(nèi)目前共有10款EGFR-TKI藥物獲批，包括3款第一代、2款第二代和5款第三代藥物。其中貝福替尼于2023年5月獲批上市，2023年8月獲批的來(lái)自迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼適應(yīng)癥為20外顯子插入突變的NSCLC二線治療。

       第一代EGFR-TKI早期占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位，而自2015年奧希替尼上市后，第三代藥物憑借優(yōu)異的臨床優(yōu)勢(shì)迅速搶占市場(chǎng)份額。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國(guó)內(nèi)第一代EGFR-TKI總市場(chǎng)規(guī)模21.7億元。其中?？颂婺徜N售14.17億元，市場(chǎng)仍由貝達(dá)藥業(yè)獨(dú)占；吉非替尼銷售6.64億元，阿斯利康、齊魯制藥和正大天晴市占率位列前三甲，分別為54.59%、25.43%和17.60%，早在2019年便納入集采；厄洛替尼銷售8824萬(wàn)元，羅氏占據(jù)72.85%市場(chǎng)份額，并于2022年納入集采。

       第二代EGFR-TKI上市藥品包括阿法替尼和達(dá)克替尼，為不可逆的靶向藥物。但第二代EGFR-TKI在臨床試驗(yàn)中患者并沒(méi)有展現(xiàn)出更佳的總體生存率，同時(shí)還會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用，例如腹瀉、皮疹等，并且無(wú)法克服在用藥一年左右出現(xiàn)耐藥性的問(wèn)題，因此總體市場(chǎng)份額較小。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國(guó)內(nèi)第二代EGFR-TKI總市場(chǎng)規(guī)模4.09億元。其中阿法替尼銷售3.9億元，德國(guó)勃林格殷格翰占有81.13%市場(chǎng)；達(dá)克替尼僅銷售1898萬(wàn)元。

       根據(jù)各公司發(fā)布的業(yè)績(jī)顯示，2022年，國(guó)內(nèi)已產(chǎn)生銷售數(shù)據(jù)的3款第三代EGFR-TKI總體市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)75億元。其中，奧希替尼如上文所述，中國(guó)銷售43億元；翰森藥業(yè)的阿美替尼銷售24億元；艾力斯的伏美替尼銷售7.9億元。這其中值得一提的是伏美替尼2023年前三季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入13.49億元，同比增長(zhǎng)160.52%，增長(zhǎng)勢(shì)頭迅猛，風(fēng)頭甚至蓋過(guò)了阿美替尼。

       隨著貝福替尼和舒沃替尼的上市，市場(chǎng)在進(jìn)一步擴(kuò)容的同時(shí)，奧希替尼的份額可能被擠占。

       迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼于今年8月份才剛剛獲批上市，在僅僅4天之后，舒沃替尼的全國(guó)首批處方就正式落地。截至2023年9月底，在獲批后1個(gè)月出頭的時(shí)間內(nèi)，舒沃替尼就實(shí)現(xiàn)銷售收入4010萬(wàn)元。這主要得益于其適應(yīng)癥，舒沃替尼是目前唯一一款針對(duì)EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。不過(guò)值得關(guān)注的是，迪哲醫(yī)藥前身為阿斯利康的中國(guó)研發(fā)中心，舒沃替尼與奧希替尼可謂同出一門(mén)的師兄弟。

       事實(shí)上，國(guó)內(nèi)還有一大波的EGFR-TKI在研項(xiàng)目正在路上。

       倍而達(dá)藥業(yè)的BPI-7711、奧賽康的ASK120067、艾森醫(yī)藥的艾維替尼、南京圣和的奧瑞替尼等也進(jìn)入臨床III期，若都能成功上市，奧希替尼的王 者地位將受到巨大威脅。

       結(jié)語(yǔ)

       事實(shí)上，第三代EGFR-TKI依然存在耐藥的問(wèn)題，因此，EGFR-TKI第四代已經(jīng)進(jìn)入研發(fā)階段。另外，其他的解決方案正在全力攻克非小細(xì)胞肺癌，信迪利單抗的聯(lián)合用藥已獲批EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC，康方生物開(kāi)發(fā)的PD-1xVEGF雙抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療失敗的EGFRmut nsq NSCLC的III期對(duì)照臨床在中國(guó)已經(jīng)完成了患者入組，其余包括ADC、多抗等也在奮力趕來(lái)。奧希替尼的輝煌還能持續(xù)到幾時(shí)，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。