雙抗賽道的資本市場再添超強實力選手。

       友芝友生物攜諸多熱門雙抗強勢登陸港交所，這是9月份的第二家Biotech搶灘成功。經(jīng)歷泡沫與寒冬之后，能夠獲得資本市場的認可，要么實力超群，要么背后有人。而友芝友生物恰恰兩者兼具，除了一條亮眼的研發(fā)管線之外，站在其身后的是中國的BigPharma--石藥集團。

       背后有高人

       武漢友芝友生物制藥股份有限公司（“友芝友生物”）是一家致力于開發(fā)用于治療癌癥相關并發(fā)癥、癌癥及老年性眼科疾病的雙抗療法的生物技術公司。

       友芝友生物創(chuàng)立于2010年，由三位武漢同濟醫(yī)學院的師兄弟袁謙、周宏峰、周鵬飛聯(lián)合創(chuàng)始。“老大”袁謙創(chuàng)辦本集團之前，曾創(chuàng)辦過多家公司，涉及建筑、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)務、商業(yè)咨詢服務等業(yè)務，早已成就卓然。

       在袁謙的牽頭下，友芝友生物成立，周宏峰出任COO，周鵬飛博士則因擁有33年以上的醫(yī)療保健及制藥行業(yè)經(jīng)驗，出任首席科學家CSO，并在此后出任執(zhí)行董事兼首席執(zhí)行官。

       值得一提的是，周鵬飛與康方生物創(chuàng)始人夏瑜此前同在CRO公司中美冠科共事過，彼時夏瑜是中美冠科的副總裁，周鵬飛為中美冠科的免疫學高級總監(jiān)。因此，友芝友生物與康方生物也算頗有淵源。早期階段，友芝友生物甚至力壓康方生物，其中兩款產(chǎn)品M802、M701分別于2012年、2013年開始研發(fā)，是國內(nèi)第一個、第二個獲得臨床批件的雙抗在研項目。

       相較于一眾Biotech，友芝友生物融資并不算多，六輪融資加股權轉(zhuǎn)讓總共不到10億元，C輪投后估值26億元，十分厚道。

       投資方除了武漢光谷的投資機構(gòu)外，就屬石藥集團的追捧最為堅定。石藥恩必普早在A輪中就斥資7624.2萬元進場支持。截至IPO前，石藥集團持有友芝友生物26.55%股份，為最大的單一股東。

       那么，友芝友生物憑什么能獲得石藥集團的青睞？

       先進平臺下的熱門靶點

       我們說，單抗看靶點，雙抗看平臺，平臺的先進與否決定著雙抗的成敗。

       歷經(jīng)多年潛心研發(fā)，友芝友生物已開發(fā)了四個技術平臺，包括自研的YBODY平臺、Check-BODY平臺及Nano-YBODY平臺，以及與武漢病毒研究所合作開發(fā)的UVAX平臺。

       其中，YBODY平臺專注于開發(fā)單鏈可變片段－抗原結(jié)合片段－可結(jié)晶片段結(jié)構(gòu)（scFv-Fab-Fc結(jié)構(gòu)）的非對稱人免疫球 蛋白G(IgG)類雙抗；Check-BODY平臺專門用作開發(fā)對稱性四價雙抗；Nano-YBODY平臺專門用作開發(fā)基于單域抗體的對稱型四價雙抗；UVAX平臺為開發(fā)重組蛋白疫苗的免疫原制備平臺。

       基于這些先進的研發(fā)平臺，友芝友生物已設計和開發(fā)了七種臨床階段候選藥物管線，其中五種為專門用于癌癥治療或癌癥相關并發(fā)癥的雙抗。

       核心產(chǎn)品M701（EpCAMxCD3雙抗）

       M701是一款靶向EpCAM表達癌細胞及T細胞表面抗原CD3的重組雙抗，主要用于惡性腹水(MA)和惡性胸水（MPE）的緩解治療。目前該產(chǎn)品正在進行治療惡性腹水的II期臨床試驗及治療惡性胸水患者的Ib/II期臨床試驗，預期2024年開啟III期臨床試驗。

       Y101D（PD-L1×TGF-β雙抗）

       Y101D是一款重組抗PD-L1和抗TGF-β人源化雙抗，用于治療實體瘤。Y101D是目前唯一的PD-L1×TGF-β對稱四價雙抗，同時抑制PD-1/PD-L1軸和TGF-β信號通路，因此具有釋放協(xié)同抗腫瘤活性和緩解耐藥性的潛力。目前正在I期臨床試驗中評估Y101D治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期實體瘤的數(shù)據(jù)，中期結(jié)果滿意。

       Y150（CD38×CD3雙抗）

       Y150是一款重組抗CD38和抗CD3人源化雙抗，是中國唯一一款已進入臨床開發(fā)的靶向CD38及T細胞接合的雙抗。Y150通過精心設計同時結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤(MM)腫瘤細胞上的CD38及T細胞上的CD3，誘導激活T細胞，提高已激活T細胞的靶向能力并令已激活T細胞殺傷目標腫瘤細胞。目前用于治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗正處于I期中。

       M802（HER2×CD3雙抗）

       M802是一款抗HER2及抗CD3人源化雙抗，對HER2具有較高的親和力，對CD3受體具有較低的親和力，這可降低T細胞活化所引發(fā)的細胞因子釋放綜合征的毒 性。M802還對某些赫賽汀耐藥性乳腺癌細胞(JIMT-1、MDA-MB-231)顯示出明顯細胞毒 性，意味著為HER2陽性及/或赫賽汀耐藥性乳腺癌患者提供了一種新興療法。目前，M802已完成治療HER2陽性實體瘤的I期臨床試驗。

       Y332（VEGF×TGF-β雙抗）

       Y332是一款重組抗VEGF及抗TGF-β雙抗用于治療多種實體瘤，在臨床前研究中對VEGF和TGF-β的親和力較高，具有良好的生物活性和穩(wěn)定性，并展現(xiàn)出較好的抗腫瘤效用，還可與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，抗腫瘤效果更加顯著。已于2023年4月獲得Y332用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期實體瘤的臨床試驗申請批準。

       此外，友芝友生物研發(fā)管線里還包括了一款已在臨床試驗階段的新冠疫苗Y2019和一款已批準臨床的重組抗VEGF和抗ANG2雙抗Y400，Y400已License-out給了康哲藥業(yè)。

       當前，中國的創(chuàng)新藥各大賽道日漸火熱，ADC的高光時刻已經(jīng)過去了，屬于雙抗的輝煌卻還沒到來，到距離爆發(fā)或許不遠了。

       雙抗賽道風起云涌

       國產(chǎn)雙抗賽道由康方生物打響第一槍，利用這先發(fā)優(yōu)勢，康方生物已取得十分耀眼的成績。

       2023年上半年，康方生物自主研發(fā)的全球第一個上市腫瘤免疫雙抗新藥開坦尼（PD-1/CTLA-4雙抗，卡度尼利單抗）實現(xiàn)銷售收入6.06億元。上市12個月以來，卡度尼利累計實現(xiàn)產(chǎn)品銷售11.5億元，超額完成此前上市首年銷售10億元的業(yè)績目標。

       除此之外，2023年8月，康方生物另一自主研發(fā)的全球始創(chuàng)PD-1/VEGF雙抗依沃西的上市申請也已被國家藥監(jiān)局受理，并獲優(yōu)先審評資格，有望成為全球第一個上市的腫瘤免疫+抗血管雙抗。

       當前，國內(nèi)有超過40家企業(yè)涉足雙抗研究，從治療領域看，目前國內(nèi)雙抗治療領域的分布高度集中在腫瘤領域（占91.2%），其他如眼部疾病、血液與淋巴系統(tǒng)疾病等領域的合計占比僅8.8%。從靶點組合分析，在前十的靶點組合中，主要是CD3、PD-L1以及PD-1與其他靶點組合。

       好巧，友芝友生物也是CD3靶點的忠實粉絲。

       CD3是一種蛋白質(zhì)復合物和T細胞共受體，參與活化細胞毒 性T細胞和T輔助細胞。CD3雙抗可利用不同類型的T細胞，不限于腫瘤特異性T細胞，恰好與有效免疫檢查點療法的關鍵要求相反。靶向CD3及T細胞接合的雙抗需要完全抑制片段可結(jié)晶介導的效應功能，以最大限度地減少脫靶毒 性，最大限度地提高治療效果。

       近年來，CD3一直是癌癥治療的雙抗開發(fā)中新興的靶點，全球約45%的已上市雙抗和在臨床試驗階段的雙抗均以CD3為靶點。

       據(jù)統(tǒng)計，目前全球正在推進的CD3相關項目普遍以CD3雙/多特異性抗體項目為主，達269個，其中雙抗項目占比更是高達73%。

       從國內(nèi)研發(fā)進展來看，國內(nèi)共有包括恒瑞醫(yī)藥、君實生物、齊魯制藥、康諾亞生物、百利藥業(yè)、步長制藥、百濟神州等在內(nèi)的30余家企業(yè)參與該靶點相關藥物研發(fā)，涉及在研項目56個，在全球在研項目中占比達21%，競爭不可謂不激烈。

       友芝友生物布局的EpCAM×CD3雙抗，適應癥為惡性腹水(MA)和惡性胸水(MPE)。這兩個適應癥競爭相對較小，生物藥僅卡妥索單抗獲批這兩個適應癥，且目前已經(jīng)退市。但在中國，對惡性腹水和惡性胸水的主要治療方式，穿刺術仍是局部治療的唯一手段，而生物藥治療簡單、有效且便捷，EpCAM×CD3雙抗未來的市場前景很值得期待。

       除了EpCAM×CD3雙抗，友芝友生物還布局的CD38×CD3和HER2×CD3，也都是熱門靶點的組合雙抗。

       此外，友芝友生物還布局了爭議靶點TGF-β，其PD-L1×TGF-β雙抗和VEGF×TGF-β雙抗均已進入臨床。雖然還在早期階段，但由于TGF-β的特殊屬性，特別是默克的PD-L1/TGF-β組合接連遭遇失敗后，使得這兩個在研項目也備受關注。

       結(jié)語

       作為國內(nèi)雙抗研究的先驅(qū)企業(yè)，友芝友生物的研發(fā)管線，遵循了作為先驅(qū)的戰(zhàn)略布局，即追求熱門的靶點組合。這也給了友芝友生物更大的壓力，如何破除同質(zhì)化難題，率先突圍，將非常取決于其研發(fā)效率。創(chuàng)新必然能獲得高額回報，但也是一個無比艱難的過程，尤其需要堅守和定力，友芝友生物厚積薄發(fā)，指日可待。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關注。