這個周末最振奮人心的消息便是君實生物PD-1特瑞普利單抗獲美國FDA批準(zhǔn)上市。作為國內(nèi)首家出海美國成功上市的PD-1L1藥企，君實生物再度被榮耀的光環(huán)籠罩。資本市場上對君實生物的評價，似乎一直存在某種偏見，但從第一款國產(chǎn)PD-1，到國產(chǎn)“新冠特 效藥”，再到第一款成功出海美國PD-1，都在說明君實生物的嗅覺較之一般的Biotech更為靈敏，策略也更為得當(dāng)。這些偏見，恐怕得放一放了。

       一波三折終如愿

       早在國產(chǎn)PD-1還未誕生的2018年，彼時對第一款獲批的廠家呼聲最高的是信達生物，但是最終卻是君實生物捷足先登----2018年12月17日君實生物的特瑞普利單抗獲批上市，第一個適應(yīng)癥為用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

       時間來到2021年，國產(chǎn)PD-1的出海競賽打響，信達生物再次領(lǐng)先----2021年5月，信達生物在官網(wǎng)發(fā)布公告，其PD-1信迪利單抗的上市申請已經(jīng)獲得了美國FDA受理，適應(yīng)癥為一線非鱗非小細(xì)胞肺癌，美國FDA做出決議的目標(biāo)日期是2022年3月。

       而這次出海競賽持續(xù)了近兩年終于決出冠軍：還是君實生物。為何君實生物總能捷足先登，率先撞線呢，這是一個需要深入思考的問題。

       事實上，此次特瑞普利單抗成功出海也經(jīng)歷了一波三折。

       2021年3月，君實生物向美國FDA遞交特瑞普利單抗的滾動上市申請，當(dāng)年10月獲優(yōu)先審評認(rèn)定，擬定的處方藥用戶付費法案（PDUFA）目標(biāo)審評日期為2022年4月；2022年7月，美國FDA再度受理了特瑞普利單抗重新提交的針對兩項鼻咽癌適應(yīng)癥的上市申請，PDUFA的目標(biāo)審評日期定為2022年12月23日。

       然而2022年12月，君實生物未能如期收到FDA有關(guān)上市申請的審評結(jié)論函；2023年5月，F(xiàn)DA完成了對特瑞普利單抗的生產(chǎn)現(xiàn)場核查，并發(fā)出了Form 483，需進行3項反饋。

       市場對Form 483態(tài)度消極，認(rèn)為影響很大。

       Form 483是一份由美國FDA在進行檢查時發(fā)出的正式文件，列出了檢查員在檢查過程中發(fā)現(xiàn)的可能違反FDA法規(guī)的任何條件或?qū)嵺`，可能涉及各種不同的問題，如產(chǎn)品質(zhì)量控制問題、設(shè)備清潔和維護問題、員工培訓(xùn)和記錄保持問題等。

       至2023年9月，F(xiàn)DA完成對特瑞普利單抗中國三個臨床中心的臨床研究現(xiàn)場檢查，這些臨床中心開展了兩項關(guān)鍵臨床試驗，以支持特瑞普利單抗作為一線治療治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性鼻咽癌（NPC）或作為二線或以上一線治療的上市申請。最終，只有一個場所收到了FDA 483表格，并且只有一項觀察要求。

       君實生物認(rèn)為這一觀察結(jié)果很容易解決，果不其然，在10月即將結(jié)束之際，特瑞普利單抗終于獲批。

       但了解了這些曲折，我們依然無法知道國產(chǎn)PD-1出海的關(guān)鍵。

       站在別人的肩膀上

       失敗仍成功之母，我們要知道國產(chǎn)PD-1出海的關(guān)鍵，可以先了解一下出海失敗的案例。

       2022年2月，信達生物發(fā)布公告披露信迪利單抗出海受挫的消息，美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以14：1的投票結(jié)果要求信達生物補充額外的臨床試驗。

       ODAC提出異議的主要原因是，信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床僅在中國進行而非國際多中心臨床研究（MRCT），不符合臨床試驗人群的多樣性原則。此外，該臨床試驗以無進展生存期（PFS）為臨床終點，美國FDA則認(rèn)為應(yīng)當(dāng)以總生存期（OS）為臨床終點，且應(yīng)該把已批準(zhǔn)的PD-1療法作為對照組進行頭對頭試驗。

       最終，美國FDA認(rèn)為，ORIENT-11不是一項國際多中心臨床研究，不符合多區(qū)域臨床試驗計劃與設(shè)計的一般原則中概述的原則?；谶x定的終點和對照組，ORIENT-11的數(shù)據(jù)不適用于美國人口和美國醫(yī)療實踐，包括ORIENT-11選定的對照組采用化療為治療手段，而非在美國已被批準(zhǔn)的PD-1單抗；主要終點為無進展生存期（PFS），而非美國同類藥物申報上市采用的總生存期（OS）；中美患者之間可能存在差異；沒有反映美國境內(nèi)的不同種族群體等。

       如果補做美國III期臨床，不僅開銷巨大，而且耗時將超過3年，不再具有商業(yè)化意義，信達生物PD-1出海就此結(jié)束，與禮來的合作也就此分道揚鑣。

       相同的故事發(fā)生在百濟神州的替雷利珠單抗身上。

       2021年9月，百濟神州向美國FDA遞交了替雷利珠單抗二線治療食管鱗狀細(xì)胞癌的上市申請，PDUFA日期為2022年7月。但由于新冠旅行限制的原因，未能如期獲批。

       此后，百濟神州的海外合作伙伴諾華表示，根據(jù)美國FDA的反饋意見，諾華將放棄替雷利珠單抗單藥治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的美國上市申請計劃，F(xiàn)DA認(rèn)為百濟神州對于非小細(xì)胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人數(shù)方面和用藥標(biāo)準(zhǔn)方面不能充分反映美國的情況。

       資料顯示，替雷利珠單抗申報非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上市申請是基于Rationale-303臨床研究。該項研究在中國、巴西、保加利亞、立陶宛、墨西哥、新西蘭、波蘭、俄羅斯、斯洛伐克、土耳其10個國家，共86個臨床站點，入組了805例患者，以2:1的比例隨機至替雷利珠單抗試驗臂或多西他賽試驗臂。由此可見，百濟神州確實沒有納入美國患者數(shù)據(jù)，也僅比較了替雷利珠單抗與化療的療效差異，而未與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法進行直接對比。

       總結(jié)來看，前述兩個出海失敗的案例，雖是來自兩個不同企業(yè)的PD-1產(chǎn)品，但FDA給出的拒絕理由卻是大同小異，其基本觀點有二：一是在臨床試驗中，這兩款PD-1產(chǎn)品都沒有能夠納入足夠的美國患者數(shù)據(jù)；二是在藥效上，這兩款PD-1都沒能拿出證據(jù)證明比已有的治療藥物更有效果。

       而君實生物巧妙地選擇了另外一條道路。

       這種上市策略是采用鼻咽癌、食管鱗癌、肝癌等在美國是小適應(yīng)癥，但在中國是常見疾病的方式申報上市，美國每年新增鼻咽癌僅0.22萬例，其中新增復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌0.15萬例，特瑞普利單抗針對鼻咽癌適應(yīng)癥此前獲得孤兒藥資格。

       此次君實生物特瑞普利單抗正是使用亞洲人（270例中國大陸、19例中國臺灣+新加坡）數(shù)據(jù)，符合美國“未被滿足的臨床需求”條件，成功豁免美國本土臨床數(shù)據(jù)而獲批上市。

       這證實采用這種上市策略能夠獲得美國FDA批準(zhǔn)，也為中國創(chuàng)新藥出海探明了一條新路。

       那么，再次創(chuàng)造里程碑事件，對君實生物將產(chǎn)生什么樣的影響？

       能否彎道超車？

       雖然君實生物是第一個國產(chǎn)PD-1，但事實上，特瑞普利單抗的銷量卻是不盡人意。

       2023年上半年腫瘤治療免疫類藥物PD-(L)1的市場使用占比呈現(xiàn)持續(xù)增長，治療患者占比仍呈兩位數(shù)增長，較去年下半年增速更快，增長率為23.2%；與2022年下半年環(huán)比，增長率為15.6%。

       截至2023年上半年結(jié)束，共有16款PD-1L1類產(chǎn)品上市，包括11個PD-1、5個PD-L1，涉及10多個瘤種和相關(guān)的泛瘤種。其中，在第一梯隊“四小龍”之外，今年復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗銷售強勁，已超君實生物的特瑞普利單抗。

       具體來看，國內(nèi)市場中，替雷利珠單抗銷售18.36億元，信迪利單抗銷售11.97億元，斯魯利單抗銷售5.56億元，特瑞普利單抗銷售4.47億元；恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗雖未披露兩款PD-1L1銷售數(shù)據(jù)，但兩款合計可能排名 第一。

       事實上，特瑞普利單抗的商業(yè)化一直以來就不是特別順?biāo)欤?020年至2022年，特瑞普利單抗的銷售額分別為10.03億元、4.12億元、7.36億元。2021年特瑞普利單抗的銷售額大幅降低主要是因為醫(yī)保談判后，未能實現(xiàn)“以價換量”有關(guān)。

       在前期，可能是產(chǎn)能的制約，但經(jīng)過兩三年的產(chǎn)能建設(shè)之后，適應(yīng)癥之爭就成為了PD-1L1競爭的焦點。

       截至2023年上半年，國內(nèi)獲批適應(yīng)癥最多的是替雷利珠單抗，達11個；之后是帕博利珠單抗（K藥）10個、卡瑞利珠單抗9個、信迪利單抗7個、納武利尤單抗（O藥）7個、特瑞普利單抗6個等。

       特瑞普利單抗在2022年新增2項大適應(yīng)癥獲批，為其帶來78.77%的銷售額增長，但仍明顯低于2020年的銷售水平。行業(yè)普遍認(rèn)為，特瑞普利單抗想要提升銷售額，關(guān)鍵不在于國內(nèi)市場，而在于海外。

       此番登陸美國市場，君實生物的海外合作伙伴Coherus對特瑞普利單抗信心滿滿。Coherus認(rèn)為它在鼻咽癌適應(yīng)癥的峰值銷售額將達到2億美元，同時表示，在指南推薦的背景下的唯一適應(yīng)癥產(chǎn)品，將可能獲得一個有力的定價策略。

       Coherus信心如此之強的原因就在于特瑞普利單抗在數(shù)據(jù)上確實表現(xiàn)亮眼。

       在JUPITER-02的3期研究中，特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著改善了無進展生存期（PFS），與單獨化療相比，疾病進展或死亡風(fēng)險降低了48%；在POLARIS-02臨床研究中，特瑞普利單抗在既往化療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）為20.5%，疾病控制率（DCR）為40.0%，中位緩解率OS為17.4個月，安全性可接受。

       結(jié)語

       目前，國內(nèi)藥企的整體研發(fā)投入和跨國大藥企相比，還是有很大的差距。但是，我們確實已經(jīng)走過了從me-too、me-better的過程，在繼續(xù)往前走的路上，出海是更好的選擇。特瑞普利單抗登陸美國事件，已經(jīng)成為中國創(chuàng)新藥歷史濃重的一筆，我們期待通過合理的策略布局，未來能有更多的中國創(chuàng)新藥出海成功。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。