雙特異性抗體（BsAb，簡(jiǎn)稱"雙抗"）是通過(guò)細(xì)胞融合、重組DNA、蛋白質(zhì)工程等技術(shù)制備的人工抗體，能夠同時(shí)或先后特異性結(jié)合2種抗原或同一抗原的兩個(gè)不同表位。與單抗相比，雙抗通過(guò)雙靶點(diǎn)信號(hào)阻斷，能夠防止耐藥、介導(dǎo)更強(qiáng)的內(nèi)吞作用等。

       鑒于雙抗特有的優(yōu)勢(shì)，殺入雙抗賽道的玩家越來(lái)越多。據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，雙抗相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量以每年20.44%的速度持續(xù)增長(zhǎng)。截至目前，全球已批準(zhǔn)13款雙抗上市，今年，雙抗領(lǐng)域有哪些新的進(jìn)展？

       全球已獲批上市雙抗產(chǎn)品（來(lái)源：公開(kāi)資料）

       2023年新獲批雙抗藥物

       2023年以來(lái)，共獲批4款雙抗藥物。2023年5月19日，艾伯維與Genmab宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其雙抗新藥Epcoritamab（商品名：Epkinly）上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，這是一款CD3/CD20雙抗藥物，能夠同時(shí)靶向B細(xì)胞上的CD20蛋白和T細(xì)胞上的CD3蛋白，達(dá)到對(duì)CD20陽(yáng)性的癌細(xì)胞殺傷的目的。

       2023年6月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏的Glofitamab（商品名：Columvi）獲批上市，用于復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），或起源于濾泡性淋巴瘤的大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成年患者，患者接受過(guò)二線或二線以上全身治療，Epcoritamab是FDA批準(zhǔn)的羅氏第2款CD3/CD20雙抗。

       2023年8月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生的雙抗Talquetamab（商品名：Talvey）上市，用于先前至少接受過(guò)4種治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Talquetamab是一款GPRC5D/CD3雙抗。GPRC5D（G蛋白偶聯(lián)受體C5家族亞型D）是一種在MM漿細(xì)胞表面高度表達(dá)的孤兒受體，其過(guò)度表達(dá)與MM患者的不良預(yù)后和腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，且與B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）彼此獨(dú)立表達(dá)，是繼BCMA后下一個(gè)復(fù)發(fā)/難治性MM的強(qiáng)勢(shì)靶點(diǎn)。

       Talquetamab能夠激活帶有CD3受體的T細(xì)胞，并誘導(dǎo)其殺傷GPRC5D表達(dá)陽(yáng)性的MM腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

       2023年8月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)輝瑞的Elranatamab（商品名：Elrexfio）用于治療復(fù)發(fā)性或難治性MM患者，這些患者之前接受過(guò)至少4種療法，包括蛋白酶體抑制劑(PI)、免疫調(diào)節(jié)劑(IMiD) ，和抗CD38單克隆抗體。

       Elranatamab是一種人源化IgG2a T細(xì)胞接合雙特異性抗體，旨在靶向在腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的BCMA和T細(xì)胞表面的CD3。

       2023年國(guó)內(nèi)雙抗企業(yè)融資情況

       除了已獲批上市4款雙抗藥物外，今年以來(lái)，雙抗賽道也產(chǎn)生了多筆融資，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2023年至今，國(guó)內(nèi)雙抗賽道有20余家完成融資。

       2023年國(guó)內(nèi)雙抗企業(yè)融資情況（來(lái)源：公開(kāi)資料）

       雙抗賽道新進(jìn)展

       在資本的推動(dòng)下，國(guó)內(nèi)雙抗賽道迎來(lái)了一些新進(jìn)展。

       再鼎的特泊利單抗（Tebotelimab，MGD013）是一款靶向PD-1和LAG-3的雙抗，能夠同時(shí)阻斷PD-1和LAG-3信號(hào)通路，以維持或恢復(fù)耗竭T細(xì)胞的功能?？捎糜谥委燁^頸部鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、乳腺癌、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤等。特泊利單抗原研由MacroGenics研發(fā)，2018年11月，再鼎醫(yī)藥與MacroGenics達(dá)成合作，獲得Tebotelimab在大中華區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。

       在今年公布的Tebotelimab對(duì)于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌（aHCC）患者的研究中，有13例患者在劑量遞增階段接受了Tebotelimab治療，結(jié)果未觀察到劑量限制毒 性；研究中的客觀緩解率（ORR）為3.3%，疾病控制率（DCR）為50.0%。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）經(jīng)治組的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.2個(gè)月，在ICI初治組僅有4例患者有反應(yīng)，中位DOR為5.8個(gè)月。ICI經(jīng)治組和ICI初治組的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）分別為2.4個(gè)月和3.1個(gè)月，兩組均未達(dá)到中位總生存期（OS）。

       康寧杰瑞的 Elranatamab (KN046)是一種人源化IgG2a T細(xì)胞結(jié)合雙抗，其靶向腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的BCMA和T細(xì)胞表面的CD3。Elranatamab原研由輝瑞開(kāi)發(fā)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性MM患者。

       Elranatamab曾被FDA和EMA授予用于治療MM的孤兒藥認(rèn)證。此外，F(xiàn)DA還授予了Elranatamab用于復(fù)發(fā)或難治性MM的快速通道和突破性療法認(rèn)證，EMA授予了Elranatamab用于復(fù)發(fā)或難治性MM的PRIME認(rèn)證。

       今年上半年獲得兩輪融資的企業(yè)益科思特，其基于公司獨(dú)有的FIST平臺(tái)，設(shè)計(jì)出靶向CD3和CD19，適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤、復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的雙抗藥物YK012，該藥物于今年5月正式啟動(dòng)I期臨床研究。

       綠竹生物基于其Fabite技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)了K193及K333雙抗產(chǎn)品。其中K193是一款靶向CD19/CD3的雙抗，正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行I期臨床研究，預(yù)計(jì)今年第四季度完成I期臨床研究；計(jì)劃于2027年第四季度完成II期臨床試驗(yàn)，并于2027年向CDE提交NDA。K333是一款靶向CD33/CD3的雙抗，目前正在進(jìn)行臨床前研究。

       自1960年Nisonoff等首次提出雙抗的概念以來(lái)，雙抗就成為了科學(xué)家們追逐的一個(gè)夢(mèng)想，隨著單克隆抗體技術(shù)，基因工程技術(shù)以及各類雙抗平臺(tái)的出現(xiàn)，目前無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是海外，雙抗市場(chǎng)規(guī)模均呈現(xiàn)出飛速發(fā)展的趨勢(shì)，未來(lái)雙抗研發(fā)領(lǐng)域?qū)⒂瓉?lái)越來(lái)越多的臨床突破。

       參考來(lái)源：

       1. U.S. Food and Administration. FDA grants accelerated approval to epcoritamab-bysp for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma and high-grade B-cell lymphoma. Accessed May 24, 2023.

       2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-talquetamab-tgvs-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma.

       3.https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2023/Pfizers-ELREXFIO-Receives-U.S.-FDA-Accelerated-Approval-for-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma/default.aspx.

       4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761309s000lbl.pdf.