咳嗽是一種復(fù)雜的神經(jīng)生理反射?？人愿惺芷饕允荏w和離子通道的形式位于氣道感覺神經(jīng)末梢，在受到刺激后產(chǎn)生信號，經(jīng)迷走神經(jīng)傳入腦干咳嗽中樞，再經(jīng)傳出神經(jīng)活化相應(yīng)肌群產(chǎn)生咳嗽。因而，將咳嗽感受器作為咳嗽治療靶點(diǎn)成為鎮(zhèn)咳新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。

       1、外周神經(jīng)元靶點(diǎn)

       外源性刺激誘導(dǎo)外周感覺神經(jīng)元的功能或表型變化，并上調(diào)宿主的咳嗽反應(yīng)。對靶向外周神經(jīng)藥物的研究，可以有效的避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)帶來的副作用。 到目前為止，嘌呤能P2X3受體和瞬時(shí)受體家族是很具希望的外周治療靶點(diǎn)。

       1.1 瞬時(shí)受體電位通道（transient receptor potential chanels，TRP）

       TRP家族是一類分布廣泛的非選擇性陽離子通道，可作為細(xì)胞傳感器對細(xì)胞環(huán)境中的各種刺激作出反應(yīng)，如溫度、化學(xué)物質(zhì)、拉伸、滲透壓、酸堿度和氧化等。與咳嗽相關(guān)的TRP通道包括 TRPV1，TRPA1，TRPV4 和TRPM8。

       ①TRPV1/TRPA1。TRPV1和 TRPA1均為鈣離子滲透通道，TRPV1主要分布在無髓鞘的C纖維和有髓鞘的Aδ 纖維上，可以由辣椒素、低PH、白藜蘆醇毒素和內(nèi)源性介質(zhì)等直接刺激激活，而TRPA1主要分布于無髓鞘的C纖維上，可由天然產(chǎn)物肉桂醛、氧化應(yīng)激產(chǎn)物和環(huán)境刺激物臭氧等直接激活。TRPV1和TRPA1通道在結(jié)構(gòu)和功能上緊密相連，TRPV1通道的Ca2+流入可激活TRPA1通道；TRPA1拮抗劑AP-18可部分抑制吸入肉桂醛導(dǎo)致的豚鼠咳嗽，但當(dāng)與 TRPV1拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)，則可全部消除肉桂醛誘導(dǎo)的咳嗽。聯(lián)合阻斷TRPV1和TRPA1通道或環(huán)氧合酶（COX）和12-脂氧合酶（12-lipoxygenase，12-LOX）受體能明顯抑制吸入緩激肽誘導(dǎo)的咳嗽和氣道阻塞，表明同時(shí)阻斷TRPV1和TRPA1通道對咳嗽和氣道阻塞具有協(xié)同抑制作用。

       ②TRPV4。TRPV4 是一種滲透傳感器，主要表達(dá)于感覺神經(jīng)中的三叉神經(jīng)節(jié)和背根神經(jīng)節(jié)，在迷走神經(jīng)傷害性感受器上表達(dá)較少，可以被內(nèi)源性物質(zhì)或外部化學(xué)物質(zhì)激直接激活，也可通過細(xì)胞內(nèi)信號通路被間接激活。研究表明，TRPV4 的激活與迷走神經(jīng)終末端附近的附屬細(xì)胞釋放 ATP的相關(guān)性比與神經(jīng)細(xì)胞的相關(guān)性更大，選擇性的P2X3拮抗劑AF-353被證明可以抑制 TRPV4在動(dòng)物和人類中引發(fā)的神經(jīng)去極化和咳嗽，表明 TRPV4 可以介導(dǎo)ATP的釋放。Pannexin 1是一個(gè)大電導(dǎo)離子孔，允許細(xì)胞內(nèi)的ATP外流，在 Pannexin 1基因敲除小鼠的迷走神經(jīng)組織中，對TRPV4 的反應(yīng)被取消，表明TRPV4 介導(dǎo)ATP 的釋放可能需要 Pannexin 1的參與，靶向Pannexin 1-TRPV4-ATP軸可能為慢性咳嗽提供一種新的治療手段。

       ③TRPM8。TRPM8通道屬于配體門控冷感覺離子通道，具有電壓傳感和離子選擇功能，廣泛分布于背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)及氣道迷走神經(jīng)節(jié)，通過控制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度調(diào)節(jié)咳嗽反射。在8℃～28℃條件下，TRPM8通道能被天然或人工合成的冷物質(zhì)模擬劑如薄荷醇、桉油精、留蘭香等物質(zhì)激活。TRPM8通道激動(dòng)劑薄荷醇已被廣泛用于鎮(zhèn)咳治療，但薄荷醇還可影響除TRPM8通道以外的其他離子通道。有研究認(rèn)為，鼻腔吸入薄荷醇的止咳效果是由于鼻三叉?zhèn)魅肷窠?jīng)上表達(dá)TRPA1- /TRPV1- /TRPM8+的神經(jīng)元亞群的激活，而非迷走支氣管肺感覺神經(jīng)的激活，不過該研究并不能排除通過其他機(jī)制所產(chǎn)生的作用。

       1.2 P2X3受體

       P2X3受體是由 ATP激活位于迷走神經(jīng)感覺纖維上的陽離子通道，主要分布于感覺神經(jīng)細(xì)胞中，包括三叉神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)和結(jié)狀神經(jīng)節(jié)。在炎癥呼吸道中，由于細(xì)胞的損傷、缺氧或者應(yīng)激，ATP大量釋放到細(xì)胞外空間，并作為信號分子促進(jìn)疾病和炎癥的發(fā)展。ATP也能通過替代免疫細(xì)胞上表達(dá)的嘌呤能受體來調(diào)節(jié)炎癥。由于ATP與 P2X3受體結(jié)合，產(chǎn)生誘發(fā)咳嗽的動(dòng)作電位，P2X3受體抑制劑如Gefapixant，Eliapixant和Sivopixant成為研究熱點(diǎn)。Gefapixant Ⅲ期臨床試驗(yàn)療效結(jié)果顯示，患者的咳嗽頻率、嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量都得到了明顯的改善，味覺不良反應(yīng)事件較輕且停藥后可逆，更重要的是保護(hù)性咳嗽不受治療影響。 因此，服用 Gefapixant對難治性或不明原因的慢性咳嗽有效，是一種可接受、具有安全性的治療方式，近期Gefapixant已經(jīng)被批準(zhǔn)在日本上市，與此同時(shí)也在尋求歐盟和美國的上市批準(zhǔn)。Eliapixant作為P2X3受體拮抗劑，被認(rèn)為是治療慢性咳嗽的有效途徑，能夠顯著減少咳嗽頻率和嚴(yán)重程度，且其選擇性高，味覺不良反應(yīng)發(fā)生率低，表現(xiàn)出良好的耐受性。研究人員推測 Eliapixant具有普適性，但還需進(jìn)一步研究。Sivopixant也是一個(gè)具有高度選擇性的P2X3 受體拮抗劑，在24h內(nèi)每小時(shí)咳嗽頻數(shù)顯著減少，提高了患者生活質(zhì)量，很少出現(xiàn)味覺相關(guān)不良反應(yīng)，沒有出現(xiàn)因味覺障礙而停止治療的患者。

       2、中樞神經(jīng)元靶點(diǎn)

       重復(fù)的外周刺激會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化，但無論是何種方式激活迷走神經(jīng)傳入，都是向腦干核團(tuán)，主要是孤束核（nucleus tractus solitarii，NTS）提供輸入。參與呼吸道感覺處理的中樞神經(jīng)可塑性改變是咳嗽的重要驅(qū)動(dòng)因素。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相比外周神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)而言具有潛在優(yōu)勢，可能具有調(diào)節(jié)腦干和更高級中樞通路的潛在優(yōu)勢。

       2.1 電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channel,NaV）

       NaV是動(dòng)作電位的啟動(dòng)和傳導(dǎo)所必需的，NAV 1.8作為NAVS通道的一個(gè)亞型，在迷走感覺神經(jīng)元的興奮性和動(dòng)作電位放電能力中起著重要的作用，在炎癥和特定炎癥介質(zhì)存在的情況下可以激活 NAV 1.8。研究發(fā)現(xiàn)，使用神智清醒的豚鼠咳嗽模型，于靜脈注射途徑急性暴露于前列腺素E2（PGE2）導(dǎo)致的咳嗽反射敏化，同時(shí)使用EP3拮抗劑L-798，106能顯著降低咳嗽反應(yīng)，NAV 1.8 拮抗劑A-803467同樣的呈劑量依賴性地抑制咳嗽反應(yīng)。這項(xiàng)研究提示 PGE2 通過EP3受體依賴的 NAV 1.8 通道激活咳嗽反射。因此，靶向中樞EP3受體和 NAV 1.8 亞型通道可能是治療咳嗽過敏綜合征的一種新途徑。

       2.2 神經(jīng)激肽-1受體（neurokinin-1，NK-1）

       速激肽是一類興奮性神經(jīng)肽，包括人血清P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽NKA和NKB等。速激肽主要由迷走神經(jīng)纖維產(chǎn)生并釋放到氣道外周，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。豚鼠長時(shí)間暴露在二手煙煙霧中會增強(qiáng)突觸傳遞，這一現(xiàn)象能被NK-1拮抗劑所逆轉(zhuǎn)，檸檬酸誘導(dǎo)的咳嗽反應(yīng)也能被NK-1拮抗劑逆轉(zhuǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，SP和NK-1受體在神經(jīng)傳遞中發(fā)揮重要作用。此外，SP可以激活迷走神經(jīng)纖維，該作用也能被NK-1拮抗劑阻斷，表明這一機(jī)制在外周神經(jīng)系統(tǒng)中也能發(fā)揮作用。特發(fā)性肺纖維化（IPF）和急性咳嗽患者吸入SP后咳嗽反應(yīng)增加，咳嗽患者體內(nèi)SP水平升高，提示SP可能是咳嗽反應(yīng)的重要介質(zhì)，而 NK-1受體是重要的治療靶點(diǎn)。

       2.3尼古丁膽堿能受體（neuronalnicotinic acetylcholine receptor，nAChR）α7

       中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最多的是α4β2和 α7 兩種亞型，α7 nAChR是nAChRs家族中的一種特殊的亞型，當(dāng)激動(dòng)劑結(jié)合到α7 nAChR的配體結(jié)合域時(shí)，可迅速引起中央離子通道的開放，且α7 nAChR對 Ca2+有非常高的通透性，可通過 Ca2+內(nèi)流或非Ca2+依賴性途徑引起細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引發(fā)咳嗽。研究證明煙堿受體亞型在豚鼠中的鎮(zhèn)咳作用，其中亞型α4β2選擇性激動(dòng)劑Tc-6683對豚鼠的誘發(fā)性咳嗽反應(yīng)沒有影響，而亞型α7選擇性激動(dòng)劑PHA543613能劑量依賴性地抑制誘發(fā)性咳嗽。

       2.4 γ-氨基丁酸受體（GABA）

       GABA 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被廣泛分布和利用。加巴噴丁是GABA 的結(jié)構(gòu)類似物。研究報(bào)道，加巴噴丁能夠顯著改善咳嗽癥狀，降低咳嗽頻率和咳嗽嚴(yán)重程度，提高患者生活質(zhì)量。不過調(diào)查發(fā)現(xiàn)仍有約40%的患者對加巴噴丁治療無效，因此，需要加強(qiáng)對加吧噴丁治療有效患者的特征篩選，以期提高該藥使用的成功率。

       參考資料

       [1]劉佳,羅云,潘云風(fēng)等.慢性咳嗽潛在治療靶點(diǎn)研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2023,39(08):1426-1429.

       [2]姚玥,吳灝,張家碩等.咳嗽治療靶點(diǎn)及其新藥研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2023,32(15):1538-1545.       

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證