從PD-1到HER2再到GLP-1，內(nèi)卷橫行的當(dāng)下，所有人都在找出路，也指向了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)答案：差異破萬(wàn)卷。

       但何為差異？又或者說(shuō)，怎樣的差異才能破萬(wàn)卷？HER2靶向酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物圖卡替尼，為我們展示了一種可行的操作。

       將時(shí)間拉回到2020年，彼時(shí)全球范圍內(nèi)圍繞著HER2乳腺癌的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)相當(dāng)激烈。

       單抗方面，羅氏的曲妥珠單抗已經(jīng)在這一領(lǐng)域稱(chēng)雄多年；ADC方面，前有第二代HER2 ADC藥物T-DM1獨(dú)霸一方，后有新秀第三代ADC藥物DS-8201迎頭趕上；小分子方面，拉帕替尼和來(lái)那替尼兩款HER2 TKI早已獲批上市。

       很多人在這條賽道上卷生卷死，而看起來(lái)優(yōu)勢(shì)并不明顯的圖卡替尼，卻通過(guò)藥物聯(lián)用、瞄準(zhǔn)差異化適應(yīng)癥，開(kāi)辟了一片獨(dú)屬于自己的天地，腦轉(zhuǎn)移乳腺癌。

       2022年，僅這一個(gè)適應(yīng)癥就為圖卡替尼帶來(lái)了3.53億美元的銷(xiāo)售額。在強(qiáng)者如云的HER2賽道，圖卡替尼能夠獲得這樣的成績(jī)，已屬難得。

       對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，圖卡替尼在HER2領(lǐng)域突圍的故事絕 對(duì)不失為一個(gè)成功的樣本：一個(gè)普通的藥物，如何洞悉真正的臨床未滿足需求，依靠差異化的臨床開(kāi)發(fā)策略，抓住內(nèi)卷賽道里為數(shù)不多的機(jī)會(huì)，最終兌現(xiàn)為商業(yè)成功。

       這場(chǎng)Her2靶點(diǎn)之爭(zhēng)，沒(méi)有最優(yōu)解，只有更優(yōu)解。

       聯(lián)合療法的利刃

       圖卡替尼的成功背后，離不開(kāi)聯(lián)合療法的貢獻(xiàn)。

       一直以來(lái)，聯(lián)合療法都是創(chuàng)新藥拉開(kāi)效果差距的關(guān)鍵，在HER2 TKI領(lǐng)域亦是如此。臨床前研究顯示，使用小分子TKI可以使腫瘤細(xì)胞表面的HER2表達(dá)增加，有可能加強(qiáng)抗HER2單抗介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)（抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用），發(fā)揮聯(lián)合抗腫瘤作用。

       所謂ADCC效應(yīng)，是指抗原在和抗體結(jié)合后，由于帶有了表面標(biāo)記，而引發(fā)具有細(xì)胞毒 性作用的細(xì)胞的攻擊，進(jìn)而清除抗原。ADCC效應(yīng)更強(qiáng)，理論上殺傷力也會(huì)更大。因此，在臨床試驗(yàn)中圖卡替尼選擇和HER2 ADC藥物T-DM1聯(lián)用，以對(duì)抗腫瘤。

       后來(lái)的事實(shí)也證明了，圖卡替尼聯(lián)用策略的正確性。名為HER2CLIMB的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，圖卡替尼聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗組患者有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，并且可以使腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低三分之二，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約52%。

       憑借這一結(jié)果，2020年4月，圖卡替尼獲得FDA的加速批準(zhǔn)在美國(guó)獲批上市，聯(lián)合曲妥珠單抗、卡培他濱用于經(jīng)過(guò)一線及以上HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。

       憑借這一適應(yīng)癥，2021年、2022年圖卡替尼的全球銷(xiāo)售額分別為3.34億美元和3.53億美元，已經(jīng)遠(yuǎn)超過(guò)了另外兩款早早上市的HER2 TKI藥物。

       事實(shí)上，不僅對(duì)于HER2小分子藥物，對(duì)于HER2 ADC藥物來(lái)說(shuō)，也能通過(guò)聯(lián)用帶來(lái)更大的想象空間。

       在另外一項(xiàng)名為HER2CLIMB-02的三期臨床試驗(yàn)中，圖卡替尼聯(lián)合了ADC藥物T-DM1，評(píng)估二者在HER2+晚期乳腺癌中效果，近日這一臨床試驗(yàn)成功達(dá)到臨床終點(diǎn)。

       目前，圖卡替尼仍在不斷拓展聯(lián)合療法的合作對(duì)象。Seagen開(kāi)展了一項(xiàng)名為HER2 CLIMB-04的II期試驗(yàn)，將圖卡替尼與DS-8201組合，以探索二者治療二線HER2+乳腺癌的效果。

       差異化的適應(yīng)癥選擇

       當(dāng)然，圖卡替尼能夠成功開(kāi)疆?dāng)U土的另一關(guān)鍵，還在于差異化的適應(yīng)癥選擇。

       與大部分HER2藥物不同，圖卡替尼將適應(yīng)癥的選擇側(cè)重于腦轉(zhuǎn)移乳腺癌上。這一決策不難理解，雖然T-DM1、DS-8201在內(nèi)的HER2 ADC藥物將乳腺癌患者的生存期顯著延長(zhǎng)，但隨之而來(lái)的是乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

       據(jù)《Cancers》上的一篇研究顯示，高達(dá)30-50%的乳腺癌患者可能會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

       對(duì)于這部分腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，由于血腦屏障的存在，HER2單抗對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者幾乎很難發(fā)揮作用，大部分腦轉(zhuǎn)移患者疾病控制的時(shí)間通常只有幾個(gè)月，生存預(yù)后依舊很差，亟待探索新的治療突破。

       而小分子藥物由于分子較小，可以通過(guò)血腦屏障更好地結(jié)合更廣泛的胞內(nèi)和胞外靶點(diǎn)，因此也有望對(duì)抗乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。

       在上文所說(shuō)的HER2CLIMB試驗(yàn)中也能發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析中，圖卡替尼聯(lián)合治療組與對(duì)照組的1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為24.9%與0%；中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）分別為7.6個(gè)月和5.4個(gè)月。

       值得一提的是，DS-8201也布局了針對(duì)腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)。在名DESTINY-Breast03的臨床試驗(yàn)中，腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為15個(gè)月，顱內(nèi)病灶ORR為63.9%。

       雖然從數(shù)字上看，DS-8201似乎更強(qiáng)，但二者入組患者情況并不相同。在HER2CLIMB臨床試驗(yàn)中，高達(dá)47.5%的患者有腦轉(zhuǎn)移，其中既有穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者又有活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者。但在DESTINY-Breast03臨床試驗(yàn)，僅入組了23.8%的穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者。

       未來(lái)，二者在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的較量，誰(shuí)勝誰(shuí)負(fù)還是個(gè)未知數(shù)。

       除了腦轉(zhuǎn)移乳腺癌這一適應(yīng)癥，圖卡替尼也是首 個(gè)在非乳腺癌適應(yīng)癥上獲得成功的HER2小分子藥物。2023年1月，圖卡替尼獲得FDA加速批準(zhǔn)，與曲妥珠單抗聯(lián)合用于既往治療過(guò)的RAS野生型HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，成為FDA批準(zhǔn)的首 款HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向療法。

       目前，圖卡替尼針對(duì)乳腺癌之外適應(yīng)癥的探索還在繼續(xù)。

       沒(méi)有最 優(yōu)解，

       只有更優(yōu)解

       圖卡替尼成功從HER2包圍圈突圍的故事，也向我們展示了什么是真正的差異化藥物研發(fā)。某種程度上，這也是一種更高段位的卷。走別人沒(méi)走過(guò)的路，不被別人卷，而是卷向別人。卷到最后就是破局。

       而這，恰恰是不少?lài)?guó)內(nèi)藥企需要補(bǔ)齊的一種能力。

       過(guò)去幾年時(shí)間里，“內(nèi)卷”是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域避不開(kāi)一個(gè)關(guān)鍵詞。

       不論是從當(dāng)初的PD-1，還是如今的HER2靶點(diǎn)，都上演著幾近相同的內(nèi)卷故事：當(dāng)一個(gè)靶點(diǎn)成功性被驗(yàn)證后，無(wú)數(shù)后來(lái)者蜂擁而至，所做的靶點(diǎn)、適應(yīng)癥無(wú)限趨同，最終出現(xiàn)同質(zhì)化產(chǎn)品過(guò)剩的情況。

       好在，隨著中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展不斷成熟、回歸冷靜，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企也開(kāi)始意識(shí)到這一問(wèn)題，反內(nèi)卷、差異化的藥物研發(fā)，逐漸成為當(dāng)下創(chuàng)新藥從業(yè)者追求的新方向。

       而這也帶了一個(gè)新的問(wèn)題，什么是真正的差異化？又該如何做出差異化產(chǎn)品？這一問(wèn)題，或許沒(méi)有所謂的標(biāo)準(zhǔn)答案。

       在創(chuàng)新藥的研發(fā)過(guò)程中，差異化是方方面面的，從適應(yīng)癥的差異化、不同疾病評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的差異、不同臨床階段用藥的差異等，都存在著差異化的空間。

       事實(shí)上，我們也能看到，國(guó)內(nèi)一些玩家在HER2領(lǐng)域的差異化布局，也取得了一定的成績(jī)。

       比如，今年5月，羅氏以7000萬(wàn)美元首付款+ 6.1億美元潛在里程碑款，獲得贊榮醫(yī)藥的口服小分子HER2抑制劑ZN-A-1041的全球權(quán)益。

       ZN-A-1041被羅氏看重的原因，或許就在于其針對(duì)晚期腦轉(zhuǎn)移乳腺癌的差異化布局，能與羅氏現(xiàn)有產(chǎn)品管線形成互補(bǔ)趨勢(shì)，減弱DS-8201帶來(lái)的壓力。

       再比如，5月8日，百力司康與衛(wèi)材就HER2 ADC藥物BB-1701達(dá)成BD交易，交易總額高達(dá)20億美元。

       在HER2 ADC賽道已經(jīng)相當(dāng)內(nèi)卷的情況下，衛(wèi)材仍然選擇引進(jìn)BB-1701的原因就在于，這款A(yù)DC選擇了艾日布林作為毒素，獨(dú)特的毒素選擇決定了這款A(yù)DC有克服DS-8201耐藥的潛力。

       總而言之，不管是圖卡替尼，還是國(guó)內(nèi)差異化HER2藥物們?nèi)〉玫碾A段成績(jī)，都說(shuō)明了一件相同的事情，不論是在何種內(nèi)卷的賽道中，通過(guò)差異化的藥物研發(fā)，后來(lái)者仍有機(jī)會(huì)殺出一條血路。

       所有的創(chuàng)新藥研發(fā)，都是尋找最 優(yōu)解的摸索過(guò)程，這條路沒(méi)有終點(diǎn)。這場(chǎng)HER2靶點(diǎn)之爭(zhēng)，也不例外。