蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC）是一種新型的靶蛋白降解分子。PROTAC分子通過連接子，一端靶向目標靶蛋白，另一端結合E3泛素連接酶，給靶蛋白添加上泛素化標簽，巧妙利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白。
PROTAC因為其獨特的作用機制而成為創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門研究方向，尤其是針對不可成藥的靶點，受到業(yè)界廣泛關注，被認為是突破當前小分子藥物研發(fā)瓶頸最有希望的新技術之一。
圖1：PROTAC介導的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的機制
圖片來源于參考文獻：doi:10.3390/molecules28093698
2001年，Crews團隊合成首 個用于降解MetAP2的PROTAC，初期的PROTAC均使用多肽，相對分子量較大并且肽鍵不穩(wěn)定，導致存在合成和純化等諸多問題，隨后研究者采取“全小分子”的PROTAC設計，“全小分子”PROTAC通過小分子配體去募集目標蛋白和E3泛素連接酶，快速靶向降解目標蛋白，并且分子有更好的穩(wěn)定性、細胞滲透性和可合成性。
2019年，Crews創(chuàng)立的公司ARVINAS開發(fā)的用于治療前列腺癌的雄激素受體PROTAC全球首次開展臨床試驗，目前全球已經有近30個PROTAC開展臨床試驗，幾百個PROTAC在研。
PROTAC雖然在成藥性方面具有眾多優(yōu)勢，但是基于新型的作用機制，完全采用小分子藥物的臨床前開發(fā)策略存在很多風險，2023年國際藥物開發(fā)創(chuàng)新與質量聯(lián)盟(IQ)靶向蛋白降解劑小組做了一項調查，針對18家研發(fā)靶向蛋白降解藥物的企業(yè)，分析在臨床前開發(fā)階段大家公認的重要研發(fā)問題，見下圖2。大部分企業(yè)認為理化性質為重要研究內容，并且均進行了評估研究；其余問題均與PROTAC的安全性研究有關，百分之七十五的企業(yè)認為PROTAC以及代謝物的脫靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企業(yè)沒有進行評估研究，可能是由于缺乏有效的評估方法，就像沙利度胺對胎兒的致畸性一樣，脫靶效應在非臨床毒性研究中不易檢測和跟蹤。
圖2：靶向蛋白降解藥物的企業(yè)重要研發(fā)問題調查結果
圖片來源于參考文獻：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643
PROTAC的代謝特征以及代謝產物的研究比小分子的代謝研究更復雜，PROTAC結構中的E3連接酶的種類、POI配體的穩(wěn)定性、linker的長度、連接位點以及剛柔性的變化均會影響PROTAC的代謝，因此研究PROTAC分子的代謝特征以及代謝產物時，不能簡單基于其各部分配體代謝特征的加合。
2020年Goracci團隊在JMC發(fā)表文獻，研究了PROTACs的代謝特征，分析了多種PROTAC的代謝方式。
代謝穩(wěn)定性研究
文章中的試驗研究證實縮短linker長度以及選擇剛性linker，可以降低代謝風險，我們采用iADMET成藥性預測平臺進行預測見下圖3，與文獻研究結果一致。
圖3：iADMET平臺預測結果
代謝產物分析
PROTAC分子作為一類新的化合物分子，整體分子的代謝產物與單獨各部分的代謝產物差別非常大。以下圖4分子的代謝為例，文獻研究得出PROTAC的代謝產物主要集中在linker。我們利用iADMET成藥性預測平臺進行預測，與文獻基本一致，結果見圖5。
圖4：iADMET平臺預測結果
圖5：iADMET平臺預測結果
因此利用iADMET可以快速預知PROTAC的代謝特征，快速預知代謝風險。
天智藥成科技（重慶）有限公司是一家專注基于人工智能算法應用在新藥成藥性預測和藥物設計的技術型公司。目前開發(fā)的AI成藥性（ADMET）預測平臺（iADMET）是一款功能強大的分子成藥性預測工具，能夠為新藥小分子提供吸收、分布、代謝、消除、毒性等160多項參數的預測服務，讓您的新藥設計更高效。
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