隨著藥企半年報(bào)的陸續(xù)發(fā)布，2023上半年全球暢銷(xiāo)藥TOP10已呈現(xiàn)。其中賽諾菲/再生元的自免領(lǐng)域藥物明星產(chǎn)品Dupixent（度普利尤單抗）以48.78億歐元（約53.5億美元）的銷(xiāo)售額排在第六名，同比增長(zhǎng)36.7%（CER），年底突破100億美元已無(wú)懸念，盡顯超級(jí)重磅炸 彈風(fēng)姿。
Dupixent是一種完全人源化的單抗，可抑制IL-4和IL-13通路信號(hào)傳導(dǎo)，側(cè)重于具有2型炎癥的患者治療。Dupixent于2017年首次獲批，用于治療特應(yīng)性皮炎，之后相繼獲得哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、結(jié)節(jié)性癢疹和嗜酸性食管炎等適應(yīng)癥批準(zhǔn)。
在國(guó)內(nèi)，Dupixent于2020年6月獲批用于成人中重度特應(yīng)性皮炎的治療。2020年12月底，經(jīng)國(guó)家醫(yī)保談判，被正式列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2020年）》。2021年9月，Dupixent在中國(guó)獲批用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的12歲及以上青少年和成人中重度特應(yīng)性皮炎。2022年2月，Dupixent獲得NMPA批準(zhǔn)，拓展用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的6歲及以上兒童和成人中重度特應(yīng)性皮炎。
在Dupixent的影響下，國(guó)內(nèi)也掀起了IL-4靶點(diǎn)的研發(fā)熱潮。
關(guān)鍵炎癥靶點(diǎn)：IL-4
免疫系統(tǒng)是人體的一道天然屏障，在人體免疫系統(tǒng)中，原始T細(xì)胞經(jīng)刺激后，可分化為不同路徑的輔助型T細(xì)胞（Th），按照Th細(xì)胞各自分泌的細(xì)胞因子群，可劃分不同類(lèi)型的炎癥反應(yīng)。其中Th2介導(dǎo)的2型炎癥已被證明主要參與粘膜表面的屏障免疫。Th2主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。其中IL-4是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子：它可以誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，啟動(dòng)2型炎癥反應(yīng)。
IL-4在2型炎癥中的作用機(jī)制（來(lái)源：參考1）
研究發(fā)現(xiàn)，IL-4通過(guò)與其特異性受體（IL-4R）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)活性。IL-4R有兩種類(lèi)型：1型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，通常位于T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面，可特異性結(jié)合IL-4；2型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成，主要位于上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，可以同時(shí)結(jié)合IL-4和IL-13。IL-4與IL-4Rα細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，激活受體相關(guān)的Janus激酶，導(dǎo)致STAT6的募集及其磷酸化?；罨腟TAT6形成同型二聚體，易位至細(xì)胞核并促進(jìn)對(duì)IL-4有反應(yīng)的基因的轉(zhuǎn)錄。其他磷酸化酪氨酸殘基與具有磷酸酪氨酸結(jié)合 (PTB) 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合，包括胰島素受體底物 (IRS) 蛋白質(zhì)。磷酸化的IRS蛋白隨后可以激活 PI3K/AKT 信號(hào)通路或 MAPK 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而啟動(dòng)一系列生物學(xué)功能。
除了度普利尤單抗外，還有多款靶向IL-4R的新藥在研，其中多款來(lái)自中國(guó)藥企。
國(guó)內(nèi)在研IL-4R靶向藥（來(lái)源：公開(kāi)資料）
CM310
康諾亞自研的CM310是一款重組人源化單克隆抗體，以IL-4Rα為靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷IL-4Rα與IL-4以及IL-13的結(jié)合從而抑制其生物活性。目前，CM310治療成年人中重度特應(yīng)性皮炎的適應(yīng)癥已獲得CDE授予的突破性治療藥物認(rèn)定。除了特應(yīng)性皮炎以外，CM310還可有效治療中重度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）、過(guò)敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病等多種免疫性疾病。
針對(duì)成人中重度特異性皮炎Ib/IIa期的臨床數(shù)據(jù)顯示，治療43天后，高劑量組中有高達(dá)77.8%的患者EASI（濕疹面積與嚴(yán)重程度指數(shù)）較基線下降了75%，而安慰劑組中只有10%達(dá)到EASI-75。在CM310高劑量治療43天后，IGA評(píng)分為0或1并且同時(shí)滿足IGA評(píng)分降低2分的患者比例達(dá)到了33.3%。在安全性上，CM310治療組中31.0%的患者出現(xiàn)了輕度或中度的治療相關(guān)不良反應(yīng)，無(wú)中度以上治療相關(guān)不良反應(yīng)，安全性良好。
CBP-201
CBP-201是一個(gè)靶向IL-4Rα的抗體藥物。在治療中重度特應(yīng)性皮炎患者中開(kāi)展的II期臨床研究顯示，CBP-201達(dá)到了主要有效性終點(diǎn)，顯著改善了從基線到第16周的EASI評(píng)分的下降百分比，所有三個(gè)CBP-201治療組（300mg每2周一次，150mg每2周一次或者300mg每4周一次（Q4W））在第16周都顯著優(yōu)于安慰劑組。
SHR-1819
SHR-1819是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種靶向人IL-4Rα的重組人源化單克隆抗體，可以阻斷白介素通路，抑制下游炎性信號(hào)的傳導(dǎo)，最終改善疾病的炎癥狀態(tài)并控制疾病進(jìn)展。SHR-1819能夠同時(shí)阻斷IL-4和IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)，擬用于治療2型炎癥相關(guān)疾病。2021年9月，SHR-1819用于特應(yīng)性皮炎的申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。
2023年5月，恒瑞醫(yī)藥收到CDE核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，同意SHR-1819開(kāi)展用于慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者的臨床試驗(yàn)。
藥物研發(fā)最終考驗(yàn)的是臨床價(jià)值，能否滿足未竟的臨床需求，期待靶向IL-4Rα的藥物研發(fā)有更好的臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)，造福炎癥性疾病患者。
參考：
1. Gandhi NA,et al(2016).Targetingkey proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/nrd4624.
2. Keegan AD, Leonard WJ, Zhu J. Recent advances in understanding the role of IL-4 signaling. Fac Rev. 2021 Sep 7;10:71. doi: 10.12703/r/10-71.
3. Shi JB, Fu QL, Zhang H, et al. Epidemiology of chronic rhinosinusitis: results from a cross-sectional survey in seven Chinese cities. Allergy. 2015; 70(5): 533-539.
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