7月17日，禮來(lái)在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上公布了阿爾茨海默病治療藥物——Donanemab的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果：Donanemab對(duì)處于疾病早期階段的試驗(yàn)參與者更有益，與安慰劑受試者相比，接受Donanemab治療的受試者認(rèn)知和功能的下降減緩了60%，臨床癡呆評(píng)定量表（CDR-SB）顯示，患者認(rèn)知能力衰退減緩了46%。

       隨著全球老齡化的加劇，阿爾茨海默病（AD）藥物需求巨增，然而AD藥物開發(fā)曲折而漫長(zhǎng)，無(wú)數(shù)藥企經(jīng)過(guò)多次嘗試仍無(wú)功而返，如禮來(lái)、羅氏和輝瑞等……

       AD的發(fā)病機(jī)制至今仍未破譯，其中β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）的生成、清除失衡和Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過(guò)程是目前比較公認(rèn)的AD發(fā)病機(jī)制。

       AD藥物類型多樣，包括疫苗、單抗和小分子抑制劑等。目前還沒(méi)有AD疫苗被FDA或NMPA批準(zhǔn)上市，但是有很多在臨床開發(fā)階段，包括CAD-106、ABvac40、ACl-24.060和ACI-35.030等。

       AD單抗Aducanumab和Lecanemab都獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，然而Aducanumab的上市飽受爭(zhēng)議，F(xiàn)DA專家委員會(huì)成員憤然辭職以及美國(guó)醫(yī)保拒絕支付等因素導(dǎo)致Aducanumab銷售額遠(yuǎn)不達(dá)預(yù)期，上市的前四個(gè)月銷售額不足200萬(wàn)美元。

       Lecanemab于今年1月份獲加速批準(zhǔn)上市，不同于Aducanumab，Lecanemab有明確的臨床效果，最終于7月6號(hào)獲得了FDA完全批準(zhǔn)，成為了20年來(lái)首 款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新療法，開啟了其真正的商業(yè)化道路。

       近期禮來(lái)公布了其Donanemab3期臨床試驗(yàn)的完整結(jié)果：與安慰劑相比，其認(rèn)知與功能下降減緩達(dá)60%。

       好消息接踵而來(lái)，AD患者看到了曙光，除了已上市的AD藥物之外，還有哪些在研的AD藥物呢？這些同行者能否緊追其上，后續(xù)發(fā)力成功上市，造福患者呢？

       未全破譯的發(fā)病機(jī)制

       阿爾茨海默病（Alzheimer ′s disease，AD）是老年期癡呆最常見的一種類型，以進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性為特征，是導(dǎo)致老年人失能的重要原因。

       據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（ADI）發(fā)布的《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》顯示，目前全世界至少有5000萬(wàn)名癡呆患者，到2050年預(yù)計(jì)將達(dá)到1.52億。據(jù)估計(jì)，中國(guó)的阿爾茨海默病患病率很高，其次是美國(guó)和日本。僅在美國(guó)，每年就有大約900，000名新患者被診斷出來(lái)。阿爾茨海默病患病率的增加，正在推動(dòng)全球阿爾茨海默病治療市場(chǎng)的增長(zhǎng)。

       AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全破譯具體機(jī)制。AD的發(fā)病機(jī)制與β淀粉樣蛋白 ( amyloid-β，Aβ）沉積、tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎性機(jī)制學(xué)說(shuō)、神經(jīng)血管受損學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激等密切相關(guān)。目前比較公認(rèn)的AD發(fā)病機(jī)制是Aβ的生成和清除失衡導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生，其可誘導(dǎo)Tau蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過(guò)程（圖1）[1]。

       圖1. 阿爾茨海默病血管損傷模型

       在阿爾茨海默病早期階段，血腦屏障（BBB）功能障礙導(dǎo)致淀粉樣蛋白β清除錯(cuò)誤，以及神經(jīng)毒 性淀粉樣蛋白β低聚物在組織液（ISF）中的積累、微出血和毒 性血液來(lái)源分子（即凝血酶和纖維蛋白）的積累，從而影響突觸和神經(jīng)元功能。

       過(guò)度磷酸化的tau（p-tau）在神經(jīng)元中積累，以響應(yīng)灌注不足和/或淀粉樣蛋白β水平升高。此時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞開始感知神經(jīng)元損傷。在腦毛細(xì)血管疾病的后期階段，微血管變性導(dǎo)致基底膜蛋白和血管周圍淀粉樣蛋白的沉積增加。

       沉積的蛋白質(zhì)和淀粉樣蛋白阻礙毛細(xì)血管血流，導(dǎo)致外排泵失敗，代謝廢物積聚，pH和電解質(zhì)組成發(fā)生改變，隨后突觸和神經(jīng)元功能障礙。神經(jīng)原纖維纏結(jié) （NFT） 會(huì)因缺血性損傷和淀粉樣蛋白β水平升高而積累。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化與明顯的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

       AD藥物的開發(fā)是漫長(zhǎng)而曲折的，無(wú)數(shù)的企業(yè)無(wú)功而返，它們開發(fā)的藥物因達(dá)不到臨床終點(diǎn)而被終止，如諾華、安進(jìn)和班納的BACE1抑制劑umibecestat（CNP520）、羅氏的crenezumab和gantenerumab、禮來(lái)的semagacestat、solanezumab以及l(fā)anabecestat、輝瑞與強(qiáng)生的bapineuzumab以及強(qiáng)生的atabecestat等。

       AD藥物類型多樣，包括小分子藥、疫苗和抗體等，下文主要為大家介紹AD藥物的研發(fā)進(jìn)展。

       疫苗研發(fā)進(jìn)展

       AD藥物治療策略之一是預(yù)防性疫苗，這類疫苗旨在激發(fā)人體免疫系統(tǒng)對(duì)Aβ或Tau的免疫反應(yīng)，從而幫助清除Aβ或Tau，減少它們的沉積，延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。

       除了曾在韓國(guó)上市的特托莫肽用作AD疫苗之外，目前還沒(méi)有AD疫苗被FDA或NMPA批準(zhǔn)上市，但是有很多在臨床開發(fā)階段，包括amilomotide（CAD-106）、ALZN-002、ABvac40、ACl-24.060和ACI-35.030等（表1）。

       表1. 部分臨床在研的AD疫苗

       Amilomotide

       Amilomotide（CAD-106）是諾華開發(fā)的一款A(yù)β疫苗，之前一項(xiàng)2b期雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示：150 μg劑量組有55.1%受試者產(chǎn)生Aβ免疫球蛋白，450 μg劑量組這一比例為81.1%，獲得積極結(jié)果，但是目前沒(méi)有新的進(jìn)展報(bào)道[2]。

       ABvac40

       是由Araclon Biotech公司開發(fā)的一款多肽疫苗，它表達(dá)Aβ40片段的C端序列，去年的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：接種6劑ABvac40導(dǎo)致抗Aβ40特異性抗體水平的顯著升高，安全性方面，ABvac40和安慰劑之間沒(méi)有顯著的區(qū)別。

       ACI-24.060

       是AC Immune基于SupraAntigen平臺(tái)開發(fā)的一款靶向Aβ的疫苗，今年1月份，該公司宣布ACI-24.060獲得FDA突破性療法資格認(rèn)定，受此消息影響，當(dāng)天該公司股價(jià)大漲71.72%，近期，AC Immune又獲得了FDA快速通道指定。

       ACI-35.030

       是AC Immune和楊森合作開發(fā)的一款抗磷酸化Tau（pTau）候選疫苗，去年11月30日，AC Immune宣布ACI-35.030已被選中進(jìn)一步開發(fā)。

       2022年，阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)（CTAD）會(huì)議上報(bào)道了ACI-35.030的1b/2a期試驗(yàn)的新臨床數(shù)據(jù)：ACI-35.030治療迅速誘導(dǎo)tau病理蛋白（如pTau及其聚集形式ePHF）的特異性抗體。ACI-35.030誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)持續(xù)存在，并且可以在72周內(nèi)定期增強(qiáng)。候選疫苗總體耐受性良好。選擇ACI-35.030的決定是在CTAD上提出的比較之后做出的，該比較顯示了其相對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)合疫苗JACI-35.054的優(yōu)勢(shì)。JACI-35.054是一種替代抗pTau疫苗，也在1b/2期試驗(yàn)中并行評(píng)估[3]。

       抗體和小分子藥物

       近年來(lái)，只有衛(wèi)材/Biogen靶向Aβ的兩款A(yù)D單抗新藥Aducanumab和Lecanemab獲得了FDA的批準(zhǔn)，而國(guó)內(nèi)只有九期一被批準(zhǔn)上市并被納入醫(yī)保，但是Aducanumab和九期一都備受爭(zhēng)議，沒(méi)有得到大眾的廣泛認(rèn)可。

       已上市藥物

       飽受爭(zhēng)議的Aducanumab和九期一

       Aducanumab的加速批準(zhǔn)引起了強(qiáng)烈的爭(zhēng)議，3名FDA專家委員會(huì)成員憤然辭職，美國(guó)眾議院、聯(lián)邦監(jiān)察機(jī)構(gòu)也先后對(duì)FDA進(jìn)行問(wèn)詢或采取審查行動(dòng)，要求其進(jìn)一步對(duì)Aducanumab的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行解釋。Aducanumab也沒(méi)有得到醫(yī)保的支持，基于種種原因，Aducanumab上市后表現(xiàn)并不理想，前4個(gè)月銷售額不足200萬(wàn)美元。

       九期一于2019年被NMPA批準(zhǔn)上市，然而自上市以來(lái)爭(zhēng)議不斷，銷售額也越來(lái)越不理想，雖然進(jìn)醫(yī)保后價(jià)格大幅下降，但因患者看不到療效，以及國(guó)際多中心3期臨床研究被提前終止等原因銷售額逐漸下降。

       已上市藥物

       20年來(lái)首 款——Lecanemab

       Lecanemab（商品名：Leqembi）是由衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開發(fā)的人源化的與Aβ可溶性原纖維高親和力結(jié)合的IgG1單克隆抗體，今年1月6日，F(xiàn)DA通過(guò)加速批準(zhǔn)途徑批準(zhǔn)了lecanemab用于治療AD。FDA于7月6日完全批準(zhǔn)lecanemab用于治療AD，使得lecanemab成為了20年來(lái)首 款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新療法，這一轉(zhuǎn)變有重大意義，因?yàn)檫@意味著Lecanemab的商業(yè)化進(jìn)程將正式起步。Lecanemab的完全上市占有時(shí)間優(yōu)勢(shì)，至于能否完全搶占市場(chǎng)先機(jī)，則需要取決于臨床數(shù)據(jù)能否支持其在更多國(guó)家獲批上市。

       圖2. Lecanemab作用示意圖，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       此次申請(qǐng)是基于驗(yàn)證性3期Clarity AD研究的積極結(jié)果，試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結(jié)果具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是也存在安全性問(wèn)題，接受該藥物治療17.3%的患者出現(xiàn)了腦出血（安慰劑對(duì)照組為9%），12.6%的患者出現(xiàn)了腦腫脹（安慰劑對(duì)照組為1.7%），這也讓Lecanemab在如今完全獲批上市后，實(shí)際商業(yè)擴(kuò)展能否順利存在一定的不確定性。

       去年12月份，Lecanemab在中國(guó)的上市申請(qǐng)獲CDE受理。今年2月28日，衛(wèi)材中國(guó)宣布，該藥被NMPA納入優(yōu)先審評(píng)和批準(zhǔn)程序，預(yù)計(jì)將縮短審評(píng)時(shí)間。

       除了已上市的產(chǎn)品，目前進(jìn)展最快的幾款藥物包括禮來(lái)的Donanemab和Remternetug、Annovis Bio的Buntanetap、勃林格殷格翰的Iclepertin、阿斯利康/ Cerveau Technologies 的Flutafuranol (18F)、Xigen SA的Brimapitide和Alzheon的Valitramiprosate（ALZ-801）等（表2）。

       表2. 部分臨床在研的AD抗體和小分子藥物

       在研藥物

       Donanemab

       Donanemab是Lecanemab的一大強(qiáng)勁對(duì)手，近期，禮來(lái)公布了donanemab在3期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 2中的完整結(jié)果：亞群分析顯示，處于疾病最早階段的受試者獲益更為顯著，與安慰劑相比，其認(rèn)知與功能下降減緩達(dá)60%。

       Donanemab的優(yōu)勢(shì)是注射間隔更長(zhǎng)，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負(fù)擔(dān)更大，是顯著劣勢(shì)。但另一方面，安全性問(wèn)題上Donanemab可能會(huì)處于劣勢(shì)，Donanemab的淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的發(fā)生率為1.6%，其中包括兩名因ARIA死亡的參與者和一名在嚴(yán)重ARIA事件后死亡的參與者。

       今年第二季度，禮來(lái)已完成向FDA遞交上市申請(qǐng)，并預(yù)計(jì)在今年年底獲得審評(píng)結(jié)果，在上市時(shí)間上，Lecanemab占有很大的優(yōu)勢(shì)，今年已經(jīng)獲得完全批準(zhǔn)上市，期待后續(xù)商業(yè)化表現(xiàn)。與此同時(shí)，Donanemab于今年6月27日首次在國(guó)內(nèi)獲批臨床。

       在研藥物

       Remternetug

       Remternetug（LY3372993）是由禮來(lái)開發(fā)的下一代N3pG淀粉樣蛋白（一種修飾的b樣淀粉蛋白）抗體，靶向名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型，可以采用皮下給藥等靈活的給藥方式。今年2月份，禮來(lái)啟動(dòng)了remternetug注射液治療早期阿爾茨海默病患者的3期臨床試驗(yàn)。

       在研藥物

       Buntanetap

       Buntanetap（ANVS401）是由Annovis公司研發(fā)的一種口服脂質(zhì)小分子藥物，是一種神經(jīng)毒 性聚集蛋白的翻譯抑制劑，可每天一次給藥，其獨(dú)特的作用機(jī)制使其能夠同時(shí)抑制多種神經(jīng)毒 性蛋白。

       圖3. Buntanetap結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       今年6月份，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)（DSMB）對(duì)Buntanetap的3期試驗(yàn)進(jìn)行了積極的安全審查，發(fā)現(xiàn)Buntanetap無(wú)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE），單個(gè)不良事件發(fā)生率小于2%。

       在研藥物

       JNJ63733657

       是由強(qiáng)生開發(fā)的一款抗Tau單抗藥物，目前處于臨床2期，2021年8月JNJ63733657在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床。

       在研藥物

       SHR-1707

       是由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的抗Aβ單克隆抗體，今年3月份恒瑞宣布用于治療早期AD的Ib期臨床試驗(yàn)在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成了首例患者入組及給藥。

       小  結(jié)

       人口老齡化帶來(lái)的全球患病人數(shù)的增加，使得人們對(duì)阿爾茲海默癥藥物的需求越來(lái)越多，然而關(guān)于阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制尚不明確。雖然AD藥物類型多樣，包括疫苗、單抗和小分子抑制劑等。但AD藥物開發(fā)曲折而漫長(zhǎng)，除了Aducanumab和Lecanemab獲FDA批準(zhǔn)上市之外，其它藥物類型還尚無(wú)被FDA批準(zhǔn)上市的。

       只有Lecanemab于今年7月6號(hào)獲FDA完全批準(zhǔn)上市，成為20年來(lái)首 款獲FDA完全批準(zhǔn)的AD藥物，但是它也存在安全性問(wèn)題，后續(xù)能否成功開啟商業(yè)化道路還需要更多時(shí)間考察。不僅如此，Lecanemab還有Donanemab這個(gè)強(qiáng)勁的對(duì)手。

       AD藥物市場(chǎng)巨大，很多國(guó)內(nèi)外藥企前仆后繼加入布局，包括禮來(lái)、羅氏、輝瑞等，國(guó)內(nèi)也有很多企業(yè)從事阿爾茲海默癥藥物開發(fā)，如恒瑞醫(yī)藥、綠谷制藥、通化金馬、康弘藥業(yè)、新華制藥、海正藥業(yè)、步長(zhǎng)制藥和石藥集團(tuán)等。

       參考資料：

       1.Berislav V. Zlokovic, Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer’s disease and other disorders, Nat Rev Neurosci. ; 12(12): 723–738.

       2.Rik Vandenberghe, Marie-Emmanuelle Riviere, et.al, Active Aβ immunotherapy CAD106 in Alzheimer's disease: A phase 2b study, Alzheimers Dement (N Y). 2016" Dec 23;3(1):10-22.

       3.AC Immune’s Alzheimer’s Disease Vaccine-candidate ACI-35.030 Selected for Further Development | AC Immune SA