7月14日，禮來宣布將以19.25億美元的交易額收購Versanis Bio，這是一家專注于開發(fā)針對代謝性疾病療法的生物制藥公司。

       當(dāng)前Versanis Bio的先導(dǎo)項目是bimagrumab，這是一款靶向激活素IIA型受體（ActRIIA）和IIB型（ActRIIB）的單克隆抗體，可結(jié)合ActRIIA和ActRIIB從而阻斷激活素（activin）和肌肉生長抑制素（myostatin）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，靶向此通路有望在驅(qū)動脂肪流失的同時，增加患者身體的肌肉組織。

       圖1. ActRII作用機(jī)制，來源：Versanis Bio官網(wǎng)

       一項為期48周的臨床II期試驗顯示，在患有2型糖尿病的超重或肥胖患者中，與安慰劑相比，bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪含量的丟失，并且增加4.5%的無脂體重。此外，與許多基于腸促胰島素療法不同的是，患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。安全性方面，bimagrumab的常見副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，一般發(fā)生在治療早期，且大多為輕度。

       目前，Versanis Bio正在開展bimagrumab聯(lián)用或不聯(lián)用司美格魯肽治療肥胖或超重成人患者的IIb期BELIEVE研究。

       此次交易為禮來在減肥領(lǐng)域又添一重磅武器。借此機(jī)會，我們一睹禮來在減肥領(lǐng)域的強(qiáng)大布局。

       PART.01

       押寶替爾泊肽（Tirzepatide）

       談到減重，就不得不提司美格魯肽，它是諾和諾德研發(fā)的一款新一代GLP-1藥物，即胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。胰高血糖素-1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種腸促胰素，它在與受體GLP-1R結(jié)合后，將刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝，降低血糖。同時，它還能起到延緩胃排空速度和抑制食欲的作用，通過降低食欲和減少食物攝入量誘導(dǎo)減肥。

       司美格魯肽作為新一代GLP-1藥物，已上市多年，之前其主要戰(zhàn)場集中在糖尿病上。2021年6月，司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Wegovy），用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且伴有合并癥的肥胖患者。在司美格魯肽的關(guān)鍵III期臨床研究中，結(jié)果顯示，在每周1次皮下注射司美格魯肽治療12周后，2.4mg劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時減重17~18%。

       自2021年上市以來，司美格魯肽憑借肥胖適應(yīng)癥火爆出圈。2022年，司美格魯肽銷售額高達(dá)108.82億美元，正在成為新晉爆款。

       面對司美格魯肽這一現(xiàn)象級產(chǎn)品，一直和諾和諾德神仙打架的禮來自然不會放棄。這一次禮來將寶押在了替爾泊肽（Tirzepatide）上。這是一款GIPR/GLP-1R雙重激動劑。GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）是胰高血糖素肽家族的另一個成員，具有以胰島素依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌和在低血糖狀態(tài)下刺激胰高血糖素分泌的作用。GIPR/GLP-1R雙重激動劑可通過激動GIP和GLP-1下游通路，產(chǎn)生控制血糖、減重等作用。

       圖2. GIPR/GLP-1R雙重激動劑作用機(jī)理，來源：Trends in endocrinology and metabolism

       替爾泊肽是禮來研發(fā)的一款每周1次的GIPR/GLP-1R雙重激動劑，于2022年5月獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Mounjaro），用于同控制飲食和鍛煉聯(lián)用改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       圖3. 替爾泊肽知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       在減肥領(lǐng)域，禮來對替爾泊肽的戰(zhàn)略定位是通過頭對頭挑戰(zhàn)司美格魯肽，來搶占一席之位。

       SURPASS-2研究

       與司美格魯肽頭對頭

       2021年，替爾泊肽與司美格魯肽做頭對頭比較的SURPASS-2研究結(jié)果公布（n=1879），該研究比較了替爾泊肽5 mg、10 mg和15 mg與司美格魯肽1 mg的降糖效果。結(jié)果顯示，相較于基線糖化血紅蛋白（HbA1c）（8.3％）水平，替爾泊肽使受試者HbA1c平均降低了2.0％、2.2％和2.3％，而司美格魯肽平均降低1.9％；減重方面，相較于基線體重，替爾泊肽使受試者平均減重7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg，而司美格魯肽為5.7 kg。從結(jié)果可以看出，全部3個劑量組的替爾泊肽在改善2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽。

       SURMOUNT-1研究

       治療肥胖的療效及安全性

       2022年4月，禮來公布了III期臨床SURMOUNT-1研究（n=2539）結(jié)果。該研究旨在評估替爾泊肽對肥胖或至少有一種合并癥的超重非糖尿病成年患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，治療72周時，替爾泊肽的5 mg、10 mg和15 mg劑量組的平均體重降幅分別為16.0%（16公斤）、21.4%（22公斤）和22.5%（24 公斤），而安慰劑組的體重降幅僅為2.4%（2公斤）。此外，替爾泊肽各治療組體重降幅超過5%的受試者分別為89%（5 mg組）和96%（10 mg和15 mg組），而安慰劑對照組僅為28%。安全性方面，替爾泊肽組最常報告的不良事件與胃腸道有關(guān)，通常為輕度至中度。

       SURMOUNT-2研究

       治療2型糖尿病伴肥胖患者療效

       2023年4月，禮來公布了替爾泊肽III期臨床研究SURMOUNT-2（n=938）的最新結(jié)果，該研究旨在評估替爾泊肽對患有2型糖尿病并伴有肥胖/超重受試者的療效和安全性。

       結(jié)果顯示，經(jīng)過72周的治療后，較高劑量（15 mg）組替爾泊肽可幫助患者減輕15.7%（15.6公斤）的體重，較低劑量（10 mg）組替爾泊肽可使患者體重減輕13.4%（13.5公斤），安慰劑組體重減輕3.2%（3.2公斤）。在使用10 mg與15 mg替爾泊肽治療的患者中，分別有81.6%與86.4%的患者至少達(dá)到5%的體重下降，此數(shù)值在安慰劑組僅為30.5%。安全性方面，替爾泊肽的總體安全性與此前公布的 SURMOUNT系列試驗相似。

       去年10月，禮來宣布FDA已授予替爾泊肽快速通道指定，用于治療成人肥胖或超重以及體重相關(guān)的并發(fā)癥，根據(jù)與FDA的討論，禮來將滾動提交替爾泊肽針對成人肥胖或超重適應(yīng)癥的上市申請。而且，替爾泊肽上市后，其放量速度遠(yuǎn)超當(dāng)初的司美格魯肽，今年一季度銷售額就高達(dá)5.7億美元，全年可能突破30億美元。

       基于替爾泊肽展現(xiàn)出了優(yōu)異的減重效果，禮來堅信它能多方位打敗司美格魯肽，所以啟動多項與司美格魯肽的頭對頭試驗。今年4月21日，禮來正式注冊了替爾泊肽新的IIIb期臨床試驗（SURMOUNT-5），以評估替爾泊肽對比司美格魯肽（2.4 mg）在成人肥胖或超重且伴有相關(guān)并發(fā)癥患者中的有效性和安全性。

       PART.02

       搶跑布局口服小分子

       為了提高患者依從性，占據(jù)更大的市場份額，研發(fā)口服的GLP-1藥物是未來的主流趨勢。目前已上市GLP-1R激動劑均為大分子多肽類似物，其開發(fā)口服劑型的難度在于：多肽易被消化酶及胃酸分解而失活，半衰期短，并且大分子胃腸道黏膜穿透能力差，口服生物利用度低。在這方面小分子GLP-1R激動劑優(yōu)勢明顯，既能避開多肽口服技術(shù)瓶頸，又能提高患者依從性，能夠從源頭上規(guī)避吸收以及生物利用度受限等難點，存在著潛在的誘人市場。目前，無論是多肽GLP-1藥物還是小分子GLP-1藥物，都在奮力突圍口服劑型，不過有能力破局者非常少。

       Orforglipron（LY3502970）是中外制藥開發(fā)的一種可口服的小分子GLP-1R激動劑。2018年9月，禮來與中外制藥達(dá)成許可協(xié)議，以5000萬美元首付款獲得該產(chǎn)品的全球開發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)。

       圖4. Orforglipron知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       目前，Orforglipron用于2型糖尿病以及減重的II期研究已完成，結(jié)果顯示， Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg劑量組治療26周分別減重6.6%（6.5 公斤）、9.6%（9.7 公斤）、9.6%（9.5 公斤）和10.0%（10.1 公斤），安慰劑減重2.2%（2.2公斤），度拉糖肽3mg減重3.7%（3.7公斤），Orforglipron減重效果明顯超過度拉糖肽注射液。

       另外，Orforglipron對比甘精胰島素用于心血管風(fēng)險增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期臨床研究，也在緊鑼密鼓進(jìn)行中。

       禮來已搶占先機(jī)成為全球進(jìn)展最快的口服小分子GLP-1R激動劑玩家，領(lǐng)跑口服小分子賽道。

       PART.03

       深挖GLP-1靶點

       布局三重受體激動劑

       在布局了雙靶點和口服GLP-1R藥物后，禮來繼續(xù)深挖GLP-1靶點，布局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑retatrutide（LY3437943）。

       其中GCGR（胰高血糖素受體）是一種主要存在于肝細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，該受體與胰高血糖素結(jié)合，可促進(jìn)肝細(xì)胞分解糖原，是維持人體血糖平衡的重要“調(diào)節(jié)器”。與靶向單一和雙重受體的激動劑相比，retatrutide同時靶向3種受體（GLP-1R/GIPR/GCGR），有可能為患者提供一種血糖控制和體重減輕效果更優(yōu)的治療選擇。

       目前其已在海外啟動一項隨機(jī)、雙盲、III期臨床研究，以評估retatrutide在伴有心血管疾病的肥胖受試者中的療效和安全性。

       圖5. Retatrutide作用示意圖，來源：參考5

       在已公布的II期臨床研究中，共338例平均BMI（體質(zhì)指數(shù)）為37.3 kg/m2的受試者被隨機(jī)分配接受retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg、12 mg或安慰劑，每周一次皮下注射，持續(xù)48周。

       結(jié)果顯示，24周時，retatrutide組平均體重變化分別為：1mg組-7.2%，4mg組為-12.9%，8mg組為-17.3%，12mg組為-17.5%。

       48周時，retatrutide組平均體重變化分別為：1mg組-8.7%，4mg組為-17.1%，8 mg組為-22.8%，12mg組為-24.2%。12mg組受試者體重平均降低26kg。Retatrutide組最常見的不良事件是輕至中度的胃腸道反應(yīng)，且與劑量相關(guān)。

       這是迄今為止GLP-1類減肥藥物減肥效果最 好的一次。Retatrutide用48周減重24.2%的數(shù)據(jù)，為減肥藥樹立了一個新標(biāo)桿。這個數(shù)據(jù)超過了禮來的Mounjaro和諾和諾德的Wegovy。

       除此之外，在這項II期臨床試驗中，在治療24周后，接受每周8mg和12mg劑量的retatrutide的患者中，80%以上多余的肝 臟脂肪完全消失。這提示retatrutide或可在NASH（非酒精性脂肪性肝炎）這一巨大藍(lán)海市場大有可為。Retatrutide在降低肝 臟脂肪上的優(yōu)異表現(xiàn)，曾導(dǎo)致NASH概念股齊齊下跌，可以說業(yè)界苦NASH久矣。

       PART.04

       肥胖藥物市場前景廣闊

       百年禮來一騎絕塵

       據(jù)統(tǒng)計，全球肥胖藥物市場規(guī)模已從2016年的18億美元增長到2020年的26億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)9.0%，并將于2030年超過115億美元。同時，受肥胖人群增加、體重管理意識增強(qiáng)、新的減肥藥上市等因素驅(qū)動，肥胖藥物市場規(guī)模將繼續(xù)保持高速增長。

       同時，司美格魯肽的暢銷表明GLP-1類減肥藥物市場空間廣闊。禮來圍繞GLP-1靶點，進(jìn)行了深度挖掘和布局，從單靶到雙靶、從雙靶到三靶，一代更比一代強(qiáng)，禮來還布局了潛力空間巨大的口服制劑，在“減肥的賽道”上，禮來一騎絕塵。未來若是順勢解決了NASH難題，市值將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過4000億美元。

       正是由于禮來持續(xù)不斷地加大研發(fā)投入，將產(chǎn)品視為企業(yè)的命脈，堅持差異化布局，才有了禮來今天源源不斷、療效驚艷的新藥產(chǎn)出，這也是百年禮來一直保持強(qiáng)勁競爭力的根本所在。

       參考資料：

       1. Lilly to Acquire Versanis to Improve Patient Outcomes in Cardiometabolic Diseases. Retrieved July 14, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-acquire-versanis-improve-patient-outcomes-cardiometabolic.

       2. Juan P. Frias et.al, Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2021;385:503-15.

       3. SURMOUNT-1, Results of the first Phase 3 Obesity Trial with Tirzepatide, the novel GIP/GLP-1 Receptor Agonist.

       4. Lilly's SURMOUNT-2 results published in The Lancet show tirzepatide achieved a mean weight reduction of 15.7% at the highest dose (15 mg) in adults with obesity or overweight and type 2 diabetes. Retrieved June 26, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-surmount-2-results-published-lancet-show-tirzepatide.

       5. Coskun T, Urva S, et al.（2022） LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.013.

       6. Jastreboff A, Kaplan L, Frías J, et al. Triple–hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med 2023 June 26.

       7. Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity. N Engl J Med 2023 June 23.

       專欄作者

       小時光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學(xué)無止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時代。