7月11日，百濟(jì)神州發(fā)布公告稱，其子公司BeiGene Switzerland GmbH（百濟(jì)神州瑞士）和諾華簽署了《共同終止和釋放協(xié)議》。根據(jù)條款，諾華不再享有選擇權(quán)，百濟(jì)神州瑞士重新獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗的全部全球權(quán)利。
歐司珀利單抗是百濟(jì)神州瑞士自主研發(fā)的一款TIGIT抑制劑，是全球第三個(gè)進(jìn)入臨床III期的TIGIT抗體。在一項(xiàng)Ib期臨床研究中，接受歐司珀利單抗聯(lián)合PD-1治療的39例PD-L1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，隨訪28.1周后，總客觀緩解率（ORR）為53.8%。在2023 ASCO年會(huì)上，百濟(jì)神州公布了歐司珀利單抗聯(lián)合PD-1治療IV期胃癌或胃食管交界性癌癥的早期研究數(shù)據(jù)，mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）達(dá)到8.2個(gè)月。
2021年，百濟(jì)神州瑞士與諾華簽署協(xié)議，雙方將在北美、歐洲和日本共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗，交易金額包括3億美元的首付款和最高約26億美元的里程碑付款。
此次合作終止后，百濟(jì)神州宣布將繼續(xù)推進(jìn)歐司珀利單抗與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療PD-L1高表達(dá)且無(wú)致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的III期AdvanTIG-302試驗(yàn)的患者入組。
認(rèn)識(shí)TIGIT
TIGIT全稱為T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白，屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白，其能夠抑制這些免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。TIGIT靶點(diǎn)于2009年由羅氏子公司基因泰克發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制為：1.通過(guò)與CD155結(jié)合，間接阻礙T細(xì)胞功能；2.TIGIT阻礙CD226的激活，抑制免疫細(xì)胞活性；3.通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)揮作用，控制T細(xì)胞的功能。
TIGIT的配體至少有三種：CD155、CD112和CD113，但是只有CD155與TIGIT的親和力較高，CD112和CD113與TIGIT的親和力均較弱。隨著研究的深入，人們還發(fā)現(xiàn)，TIGIT通路可與PD-（L）1通路協(xié)作，兩者聯(lián)用能夠起到協(xié)同增效的作用。一方面，TIGIT與PD-(L)1聯(lián)用能夠提高藥效；另外，TIGIT與PD-(L)1還能夠降低毒副作用。因此TIGIT也被視為是PD-1藥物的黃金搭檔。
曲折中迎來(lái)曙光的TIGIT靶點(diǎn)
不過(guò)現(xiàn)實(shí)并沒有那么理想。羅氏作為TIGIT領(lǐng)域投入最多的玩家，也是經(jīng)歷失敗最多的。羅氏的tiragolumab是首 個(gè)進(jìn)入臨床III期的TIGIT抑制劑。
2022年3月，羅氏宣布tiragolumab+atezolizumab（抗PD-L1單抗）+化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）的III期臨床SHYSCRAPER-02研究未達(dá)到PFS和OS的共同主要終點(diǎn)。這是全球首 個(gè)TIGIT III期臨床失敗案例。2022年5月，羅氏宣布tiragolumab+ atezolizumab一線治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未達(dá)到其PFS的主要終點(diǎn)。
除羅氏外，其他布局TIGIT抑制劑的藥企也遭遇挫折。2023年2月，由于毒 性原因，BMS直接終止了其TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗(yàn)，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構(gòu)成三聯(lián)療法的一部分。
2023年3月，默沙東宣布其PD-1+TIGIT復(fù)方制劑MK-7684A 治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期非注冊(cè)KeyVibe-002研究的最新結(jié)果未達(dá)預(yù)期。
盡管挫折重重，羅氏并未放棄TIGIT靶點(diǎn)，也終于在近日迎來(lái)了曙光。在今年的ASCO年會(huì)上，羅氏公布了名為MORPHEUS-Liver的研究結(jié)果，這項(xiàng)研究旨在評(píng)估tiragolumab+ atezolizumab+貝伐珠單抗（tira+ atezo+bev）聯(lián)合治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌 (uHCC) 患者。研究共入組58例患者，隨機(jī)分組至tira + atezo + bev組（n=40）或雙藥聯(lián)合療法組atezo + bev（n=18）。結(jié)果顯示，tira組和雙藥聯(lián)合組的中位隨訪時(shí)間分別為 14.0 個(gè)月和 11.8 個(gè)月，tira 組確認(rèn)的 ORR 顯著高于雙藥聯(lián)合組，分別為 42.5% vs 11.1%。中位 PFS 分別為 11.1 個(gè)月 vs 4.2 個(gè)月，對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。
結(jié)果表明，在atezolizumab+貝伐珠單抗聯(lián)合療法中加入tiragolumab，顯示出了更高的ORR、更長(zhǎng)的PFS，且耐受性良好。
目前，TIGIT能否走向成功尚未可知，不過(guò)關(guān)于TIGIT靶點(diǎn)的藥物研發(fā)軍備賽已經(jīng)白熱化。全球至少已有10條研發(fā)管線推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段，國(guó)內(nèi)除百濟(jì)神州外，信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、康方生物、百奧泰等紛紛入局。除了TIGIT單抗，澤璟制藥等還布局了PD-1/TIGIT雙抗，普米斯生物申報(bào)了PD-L1/TIGIT雙抗。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)中，2020年以后終止的交易占67%，2022年終止的交易最多。其中原因概括起來(lái)大概有：產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期；市場(chǎng)環(huán)境變化；企業(yè)戰(zhàn)略調(diào)整。這些因素相互影響，為藥企間的交易注入了極大不確定性。
這也給即將license-out的藥企的BD部門提出了要求，在挑選合作對(duì)象時(shí)，盡量找管線契合的公司，合作雙方要有互補(bǔ)性。同時(shí)確定對(duì)方是否把引進(jìn)的產(chǎn)品當(dāng)做公司的重要管線，盡量確保產(chǎn)品在公司推進(jìn)的優(yōu)先級(jí)。最后還要關(guān)注對(duì)方的研發(fā)和商業(yè)化能力等。
參考：
1.Medaverse,《百濟(jì)神州宣布諾華終止TIGIT單抗合作》.
2.匯聚南藥，《2023年TIGIT能否扭轉(zhuǎn)頹勢(shì)？》.
3.Ge, Zhouhong et al. “TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer.”Frontiers in immunology?vol. 12 699895. 22 Jul. 2021,
4.醫(yī)藥筆記，《License-out退貨清單》.
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