圖源：中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)官網(wǎng)

       2023年06月30日，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)官宣發(fā)布了由中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)組織起草的《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量管理規(guī)范》的公示稿，該標(biāo)準(zhǔn)給出了細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量要求，以及某些特定組分或類(lèi)型的生產(chǎn)用原材料，如血清和血清替代類(lèi)、重組蛋白類(lèi)、組織提取蛋白類(lèi)等的專(zhuān)屬特點(diǎn)和質(zhì)量要求。生產(chǎn)企業(yè)可按照本指南的要求，規(guī)范細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料質(zhì)量管理，進(jìn)一步確保產(chǎn)品質(zhì)量。本文梳理了細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料GMP管理的主要關(guān)注點(diǎn)。

       一、細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用物料管理為什么需要重點(diǎn)關(guān)注？

       當(dāng)前，我國(guó)細(xì)胞治療行業(yè)快速發(fā)展，細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的需求不斷增長(zhǎng)，細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備的全過(guò)程中使用物料的質(zhì)量直接關(guān)系到細(xì)胞制劑的安全性和有效性，目前，國(guó)內(nèi)缺少針對(duì)性標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上也正在制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，為了確保臨床用細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性、質(zhì)量穩(wěn)定性和可追溯性，需要治療產(chǎn)品對(duì)其生產(chǎn)過(guò)程中使用的生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量要求作出規(guī)定，以進(jìn)一步控制細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量。當(dāng)前細(xì)胞治療行業(yè)急需針對(duì)細(xì)胞制劑生產(chǎn)用輔助材料的質(zhì)量管理建立一個(gè)能規(guī)范其制備、供應(yīng)、使用全過(guò)程的質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)。

       二、《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量管理規(guī)范》

       三、如何評(píng)估生產(chǎn)用原材料是否適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)？

       每種細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用原材料由細(xì)胞治療產(chǎn)品的制造工藝和最終形式確定。在細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中，生產(chǎn)用原材料使用者應(yīng)建立和實(shí)施能保證生產(chǎn)用原材料合格狀態(tài)的措施，其檢驗(yàn)和放行管理應(yīng)參考2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄的要求，應(yīng)根據(jù)其適用于不同的研發(fā)階段及免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品及其不同的生產(chǎn)工藝需求，企業(yè)可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定生產(chǎn)過(guò)程中適用GMP要求的符合程度。生產(chǎn)用原材料使用者宜從多個(gè)方面評(píng)估生產(chǎn)用原材料是否適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)，其評(píng)估不應(yīng)受到生產(chǎn)用原材料供應(yīng)者聲稱(chēng)的等級(jí)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的影響。細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)如何評(píng)估生產(chǎn)用原材料是否適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)？關(guān)鍵問(wèn)題和關(guān)鍵考量要求和指導(dǎo)包括但不限于以下幾個(gè)方面：

       1、細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料檢測(cè)

       【關(guān)鍵問(wèn)題】

       1) 生產(chǎn)用原材料生產(chǎn)記錄中是否有病毒安全性檔案？如適用，生產(chǎn)用原材料供應(yīng)者在生產(chǎn)用原材料放行前是否采取了充分的病毒滅活措施/安全性檢測(cè)？

       2) 對(duì)生產(chǎn)用原材料中生物材料采用哪些表征以顯示特性、純度和性能水平？

       【關(guān)鍵考量、要求和指導(dǎo)】

       1) 對(duì)生產(chǎn)用原材料中病毒的檢測(cè)、對(duì)生產(chǎn)工藝中病毒去除能力的檢測(cè)以及對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品中病毒污染的檢測(cè)。

       2) 對(duì)生產(chǎn)用原材料如細(xì)胞培養(yǎng)基或血清的輻照或熱失活是常用措施，但可能會(huì)受到批次差異的影響。

       3) 通?？赏ㄟ^(guò)檢測(cè)來(lái)獲得生產(chǎn)用原材料各項(xiàng)表征的進(jìn)一步信息，這些檢測(cè)的程度取決于供應(yīng)者開(kāi)展檢測(cè)的水平及其所提供數(shù)據(jù)的可靠性。生產(chǎn)用原材料的相關(guān)各項(xiàng)表征概括如下：

       2、細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料可追溯性

       【關(guān)鍵問(wèn)題】

       1) 生產(chǎn)用原材料供應(yīng)者是否對(duì)生產(chǎn)用原材料及其所有成份進(jìn)行記錄，以確保對(duì)生產(chǎn)用原材料的風(fēng)險(xiǎn)控制？

       2) 特別是這些生產(chǎn)用原材料、組分及亞組分是否可以追溯到其來(lái)源？

       3) 生產(chǎn)用原材料是否在質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)？

       4) 如果是，質(zhì)量管理體系是否適合確保生產(chǎn)用原材料的安全性和性能？

       【關(guān)鍵考量、要求和指導(dǎo)】

       1) 生產(chǎn)用原材料的可追溯性信息（從來(lái)源到供應(yīng)者）宜盡可能完整，以確保供應(yīng)鏈的所有后續(xù)步驟不會(huì)對(duì)生產(chǎn)用原材料的安全性或質(zhì)量帶來(lái)進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)，例如污染。

       2) 有關(guān)生產(chǎn)用原材料組分的可追溯性信息應(yīng)記錄并經(jīng)過(guò)審核，以確保生產(chǎn)用原材料在病毒方面的安全性。

       3、細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料供應(yīng)連續(xù)性

       【關(guān)鍵問(wèn)題】

       1) 如果一種生產(chǎn)用原材料斷供了，有哪些替代方案可用？

       2) 為了確保替代生產(chǎn)用原材料可以被認(rèn)可為等效生產(chǎn)用原材料，哪些表征是必須的？

       3) 如果沒(méi)有合適的替代品，該生產(chǎn)用原材料是否可以在內(nèi)部生產(chǎn)？

       4) 供應(yīng)者是否愿意簽署供貨合同？供應(yīng)者是否受到采購(gòu)的約束？是否規(guī)定了交付周期？

       5) 所提供生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量等級(jí)是什么？

       6) 生產(chǎn)用原材料是否經(jīng)過(guò)特殊處理以確保其功能？

       7) 是否為確保無(wú)菌工藝設(shè)置控制要求？

       8) 工藝中添加生產(chǎn)用原材料時(shí)是否存在上游或下游的風(fēng)險(xiǎn)，例如容器、工藝的無(wú)菌性、生產(chǎn)用原材料的穩(wěn)定性？

       【關(guān)鍵考量、要求和指導(dǎo)】

       當(dāng)一種生產(chǎn)用原材料被認(rèn)可后，應(yīng)評(píng)估生產(chǎn)用原材料供應(yīng)者能持續(xù)可靠地供應(yīng)。如果供應(yīng)者方面未能按要求的質(zhì)量水平提供所需的生產(chǎn)用原材料，可能會(huì)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)生負(fù)面影響。生產(chǎn)用原材料使用者應(yīng)評(píng)估生產(chǎn)用原材料的替代供應(yīng)者成為等效供應(yīng)者所需達(dá)到的程度。對(duì)此，生產(chǎn)用原材料的生物功能性鑒定和質(zhì)量鑒定都是必不可少的。當(dāng)質(zhì)量合適的生產(chǎn)用原材料無(wú)法在市場(chǎng)上買(mǎi)到或者無(wú)法有效評(píng)價(jià)時(shí)，可在具有同等可追溯性的相關(guān)控制條件下，開(kāi)展內(nèi)部生產(chǎn)或通過(guò)合同訂貨。然而，生產(chǎn)用原材料使用者應(yīng)在成本和時(shí)間方面進(jìn)行權(quán)衡，是選擇能保證供應(yīng)一致性的內(nèi)部生產(chǎn)或根據(jù)合同定制，還是選擇向有能力提供完整質(zhì)量控制的供應(yīng)者采購(gòu)。

       四、細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料合格評(píng)定的考慮因素

       生產(chǎn)用原材料使用者負(fù)責(zé)生產(chǎn)用原材料適用于其細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的合格評(píng)定，生產(chǎn)用原生產(chǎn)用原材料合格評(píng)定的考慮因素材料的合格評(píng)定包括以下方面：

       參考文獻(xiàn)

       [1] 中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)、www.ttbz.org.cn等

       作者簡(jiǎn)介

       滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。