腫瘤免疫治療已成為抗腫瘤治療的核心手段之一。近年來，腫瘤免疫檢查點抑制劑，包括PD-(L)1抑制劑，CTLA-4抑制劑，LAG-3抑制劑等，其臨床作用已在諸多癌種中得到驗證。其中，得益于適應癥廣泛與治療效果優(yōu)異，PD-(L)1抑制劑全球銷量亮眼，明星產(chǎn)品納武利尤單抗（”O藥“）和帕博利珠單抗（”K藥“）2022年分別實現(xiàn)營收82.5億美元和209.4億美元。

       在中國，自2018年O藥和K藥相繼獲批以來，截至2023年5月，已有15款PD-(L)1類產(chǎn)品獲批上市。除了BMS、默沙東、阿斯利康、羅氏等頭部外資藥企群雄逐鹿外，國內(nèi)創(chuàng)新藥企包括信達生物、百濟神州、君實生物、康方生物、恒瑞醫(yī)藥等均有PD-(L)1產(chǎn)品參與到市場角逐中，市場競爭環(huán)境激烈。

       在內(nèi)卷嚴重的PD-(L)1免疫抗腫瘤創(chuàng)新藥市場中，國內(nèi)藥企又應如何突圍？PD-(L)1市場是否還值得我們關(guān)注？還有哪些機會給到后入局者？

       表 1 中國市場PD-(L)1獲批情況圖片資料來源：藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       差異化定位至關(guān)重要

       避免同質(zhì)化產(chǎn)品

       鑒于PD-(L)1單抗近年來的“瘋狂”，無論是美國FDA還是中國藥監(jiān)局，都選擇放緩PD-(L)1單抗藥物的上市審批和擴展適應癥審批的節(jié)奏。

       例如，2021年，由于在確證性實驗中并沒有顯著優(yōu)勢，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會分別以8:0和4:5的票數(shù)支持了帕博利珠單抗晚期肝癌2L用藥，否決了納武利尤單抗晚期肝癌2L用藥；近期，中國藥監(jiān)局拒絕了嘉和生物的杰諾單抗注射液上市申請。整體來看，監(jiān)管機構(gòu)對遏制me too產(chǎn)品野蠻發(fā)展的基調(diào)已基本確定。

       PD-(L)1審批節(jié)奏放緩，或許是研發(fā)“內(nèi)卷”嚴重的必然結(jié)果，在此背景下，對于藥企來說，進行差異化布局尤為重要。

       所謂“差異化”，一方面是指適應癥的差異化布局：

       就國內(nèi)已上市的15款PD-(L)1產(chǎn)品來說，涉及16個腫瘤適應癥，就各腫瘤領(lǐng)域看，非小細胞肺癌是目前免疫類藥物最主要的競爭市場，實際臨床在用的品牌數(shù)量多達11個，相對的，胃食管結(jié)合部腺癌、頭頸鱗狀細胞癌等適應癥，布局的企業(yè)較少。

圖 1 不同適應癥獲批藥品數(shù)量情況

資料來源：藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       根據(jù)中國醫(yī)學雜志披露的數(shù)據(jù)，2022年中國新增癌癥患者中，位居前十大類的癌癥分別為肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、食管癌、甲狀腺癌、胰 腺癌、前列腺癌、子宮頸癌。這其中，國內(nèi)PD-(L)1藥物在肺癌、食管癌布局泛濫，胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌也有少量玩家布局，子宮頸癌、胰 腺癌等領(lǐng)域依然是一片藍海。

       圖 2 中國癌癥新增患者占比數(shù)

資料來源：公開資料

       “差異化”的另一方面，是指能夠為患者提供個性化醫(yī)療。

       隨著分子生物學研究的不斷深入，腫瘤的治療從基于腫瘤類型和組織學進入到分子時代，疾病驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)為靶向治療奠定了基礎(chǔ)。基因的改變能夠驅(qū)動腫瘤的發(fā)生，同時也驅(qū)動治療方案的變遷：針對某種特異性的基因突變的新藥研發(fā)，或是基于共同生物標志物（而非腫瘤起源的體內(nèi)位置）的不限癌種藥物也就孕育而生了。

       目前，國內(nèi)已有3款基于MSI-H/dMMR（微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復基因功能缺陷）生物標志物獲批的PD-(L)1產(chǎn)品（分別是恩沃利單抗、斯魯利單抗、普特利單抗），這對于腫瘤治療理念、監(jiān)管策略都具有劃時代的意義，在免疫治療時代，基于生物標志物篩選獲益人群，為合適的患者提供個性化療法已成為趨勢之一。

       頭部跨國藥企也正圍繞精準醫(yī)療進行布局。以羅氏為例，羅氏將患者的基因組數(shù)據(jù)和真實世界數(shù)據(jù)結(jié)合，形成臨床基因組數(shù)據(jù)庫，有助于理解快速進展疾病的基因組特征、腫瘤分子分型、耐藥性機制、改善預后分類器、腫瘤下游機制分析。運用AI建立數(shù)據(jù)模型，改善對患者疾病進展的預測，為患者提供個性化治療。

       圖 3 羅氏RWD+基因組數(shù)據(jù)庫

       資料來源：Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

       PD-1的一體兩面

       自身免疫或成為下一個潛力市場

       當PD-(L)1抑制劑抗體藥物圍繞抗腫瘤領(lǐng)域開展激烈市場競爭時，禮來、默沙東等頭部跨國藥企正試圖尋找PD-1的另一面——研發(fā)用于自身免疫治療的PD-1激動劑。

       相關(guān)研究表明，PD-1通路在抗腫瘤和誘發(fā)自身免疫疾病方面具有“雙刃劍”作用。靶向阻斷檢查點分子PD-1可以激活腫瘤特異性T細胞以消滅腫瘤，而靶向增強PD-1有望抑制自體活性T細胞并緩解自身免疫性疾病。

       目前，禮來的PD-1激動劑LY3462817（Peresolimab）研究進展最快，它是一種人源化免疫球蛋白（IgG）單克隆抗體，可與人類PD-1結(jié)合并作為其激動劑，抑制淋巴細胞的激活和擴增。Peresolimab與PD-1結(jié)合刺激生理免疫抑制通路，從而恢復免疫調(diào)節(jié)，有望成為一種治療自身免疫性疾病或自身炎癥性疾病的創(chuàng)新療法。

       圖 4 PD-1激動劑Peresolimab注射液作用機制

       資料來源：2021 Investment Community Meeting

       近期，禮來Peresolimab治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的2期臨床到達主要終點：第12周時，Peresolimab 700mg組患者的疾病活動指數(shù)相對基線變化顯著大于安慰劑組。

       圖 5 Peresolimab治療效果

       資料來源：NEJM

       除了禮來，另有3款PD-1激動劑處于臨床研究階段，包括AnaptysBio的Rosnilimab、強生制藥的JNJ-67484703、百時美施貴寶的CC-90006。

       表 2 針對自身免疫性疾病開發(fā)的PD-1抗體

       資料來源：藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       另辟蹊徑的“出海”之路

       瞄準海灣國家？

       在國內(nèi)多款PD-(L)1同類產(chǎn)品夾擊的情況下，出海尋求新的市場空間是藥企迫切需要的破局探索。

       作為全球最大的創(chuàng)新藥市場，美國向來是中國藥企出海的首選。然而，近年來美國FDA對中國me-too類產(chǎn)品的審批態(tài)度審慎。例如，此前FDA以對實驗數(shù)據(jù)質(zhì)量和人群多樣性存在擔憂為由，拒絕信迪利單抗和特瑞普單抗的上市申請；替雷利珠單抗關(guān)于非小細胞肺癌的美國上市申請被取消，其慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的上市申請被延遲。

       PD-(L)1產(chǎn)品出海美國難度加大，然而，PD-(L)1的國際化布局步伐并沒有因此停下。

       去年，君實生物宣布與Hikma公司簽署商業(yè)化協(xié)議，君實生物將授予Hikma公司特瑞普利單抗注射液在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、摩洛哥、埃及等中東和北非地區(qū)共20個國家開發(fā)和商業(yè)化的獨占許可。

       國際化是創(chuàng)新藥商業(yè)成功的必要策略之一，但在美國之外，還需要關(guān)注其他海外市場。

       根據(jù)安永《2022中國生物科技行業(yè)觀察》報告，海灣國家擁有龐大的人口規(guī)模（5.4億人）且人口增速較快，受宗教和飲食習慣等限制，肺、胃、肝以及血液系統(tǒng)相關(guān)的腫瘤呈現(xiàn)高患病率，同時，從患者可及性、研究能力和政策支持等方面來看，海灣國家尤其是沙特將會成為具有發(fā)展?jié)摿Φ乃{海市場。

       綜上所述，PD-(L)1市場競爭已進入白熱化階段，在該背景下，藥企需要瞄準PD-(L)1療法未能滿足的患者群體的需求，關(guān)注空白領(lǐng)域，同時，將生物標志物納入PD-(L)1療法的研究中，精準性在療法開發(fā)過程中變得至關(guān)重要。另外，關(guān)注PD-1在其他疾病領(lǐng)域的研發(fā)進展和探索新興市場的治療需求，也是助力企業(yè)突圍的潛在可行策略。

       參考資料

       國家藥監(jiān)局，F(xiàn)DA官網(wǎng)，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，ClinicalTrials.gov

       《要變天了，首 款國產(chǎn)PD-1被拒絕》，瞪羚社，2023年月

       Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

       2021 Investment Community Meeting，Eli Lilly，2021

       Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, Emery P, Greenwald M, Kivitz A, Rha H, Yachi P, Kiley C, Nirula A. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941

       安永：《2022中國生物科技行業(yè)觀察》，2022年11月

       BCG咨詢：《2022中國醫(yī)藥創(chuàng)新系列（一）：逆風前行》，2022年11月