復(fù)雜注射劑是指具有復(fù)雜的活性成分、配方、給藥途徑或給藥裝置的一類注射劑。隨著新分子實(shí)體藥物的探索發(fā)現(xiàn)越來越難，新藥研發(fā)投入的成本越來越大，遇到的風(fēng)險(xiǎn)越來越多。藥物研發(fā)也由此進(jìn)入了高技術(shù)、高壁壘藥物制劑創(chuàng)新時(shí)代，新型高端復(fù)雜注射劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的熱點(diǎn)之一。
復(fù)雜注射劑特殊的產(chǎn)品特征及緩控釋需求，注定了其開發(fā)難度遠(yuǎn)大于一般制劑。筆者結(jié)合自身在復(fù)雜注射制劑開發(fā)中的工作實(shí)踐，分析了復(fù)雜注射制劑的開發(fā)一般考慮，以供大家參考與討論。
復(fù)雜注射劑的優(yōu)勢
復(fù)雜注射劑一般包括脂質(zhì)體、微球、膠束、乳劑、納米顆粒、納米晶、混懸液等，其優(yōu)勢可以總結(jié)如下：
復(fù)雜注射劑研發(fā)要點(diǎn)
01 處方
1 API
首先需要從臨床需求出發(fā)，充分考慮原料是否有開發(fā)復(fù)雜注射劑的必要，避免盲目的開發(fā)。當(dāng)活性藥物成分（API）具有副作用、治療窗口窄和/或半衰期短的缺陷，難以維持適當(dāng)?shù)乃幬餄舛葧r(shí)，可以考慮開發(fā)成復(fù)雜注射劑。其次，一般來說，疏水性藥物開發(fā)復(fù)雜注射劑成功率較高。水溶性的藥物一般需要特殊的機(jī)制如陰陽離子的結(jié)合、形成穩(wěn)定的鹽類等，才能開發(fā)成穩(wěn)定復(fù)雜注射劑。
2 輔料
復(fù)雜注射劑輔料多且復(fù)雜，例如脂質(zhì)體用到的天然磷脂，從磷脂的來源、提純、成分都非常復(fù)雜，不同磷脂對制劑的質(zhì)量和最后的形態(tài)都有影響，需要根據(jù)制劑的特性進(jìn)行篩選。
新型輔料的研究與應(yīng)用是推動(dòng)復(fù)雜注射劑改良開發(fā)的加速器。然而，很多復(fù)雜注射劑的輔料嚴(yán)重依賴進(jìn)口，因此，輔料的選擇一定要考慮商業(yè)化后輔料的可及性及質(zhì)量的均一性。
對于自研的新型輔料，安全性則是其考慮的重中之重，臨床前需要進(jìn)行比較細(xì)致的非臨床安全性研究。
02 工藝
1 實(shí)驗(yàn)室開發(fā)
復(fù)雜注射劑的制備工藝復(fù)雜，無論是復(fù)雜注射劑的改良還是仿制，關(guān)鍵工藝步驟均較多，若缺乏精細(xì)控制則可能會(huì)對產(chǎn)品的質(zhì)量造成較大影響。因此，在立項(xiàng)階段，就要對可能的工藝進(jìn)行評估，初步了解工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。其次，在研發(fā)過程中，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)室工藝摸索，進(jìn)一步明確關(guān)鍵工藝（如加入的順序；剪切的速度、時(shí)間；溫度的控制等）對制劑可行性及穩(wěn)定性的影響，制定合適的操作工藝范圍。
此外，復(fù)雜注射劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性，因此開發(fā)小試處方工藝時(shí)需全面系統(tǒng)分析不同處方工藝對產(chǎn)品安全性和有效性的影響，必要時(shí)需要進(jìn)行非臨床實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。
2 工藝放大
在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)選擇工藝時(shí)就要考慮工藝放大的可行性，與普通制劑相比，復(fù)雜注射劑對設(shè)備的功能和控制精度要求往往較高，因此在復(fù)雜注射劑開發(fā)過程中，制藥設(shè)備也是決定其是否成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這就需要研發(fā)人員充分理解復(fù)雜注射劑的制備原理，分析設(shè)備間差異，盡量使用原理相同的設(shè)備，運(yùn)用模型運(yùn)算來篩選出合適的設(shè)備及參數(shù)。必要時(shí)，可與設(shè)備工程師討論定制合適的工藝設(shè)備。
在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，考慮到批量及設(shè)備的變化，線性放大較難成功，需要對操作工藝進(jìn)行適當(dāng)優(yōu)化，以保障最終的制劑成品不會(huì)受到影響。對于部分放大效應(yīng)比較大的藥物，則要結(jié)合實(shí)際逐漸擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。
此外，復(fù)雜注射劑一般不能耐受終端滅菌，只能進(jìn)行除菌過濾或無菌生產(chǎn)，因此對原輔料微生物限度要求高，生產(chǎn)過程比普通制劑更為嚴(yán)格，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無菌保證措施和驗(yàn)證。
03 質(zhì)量研究
關(guān)鍵質(zhì)量控制參數(shù)反映的是中間體、成品的某種物理、化學(xué)、生物學(xué)等性質(zhì)或特征，為了保障復(fù)雜注射劑的質(zhì)量，需要對其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行控制。復(fù)雜注射劑由于其產(chǎn)品的特殊性，需關(guān)注的CQA一般較多，而且不同產(chǎn)品的CQA也不盡相同?？疾斓年P(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度、滲透壓摩爾濃度、pH值/酸堿度等）、Zeta 電位、粒子形態(tài)、粒徑及分布（如D10，D50，D90等）、體外溶出/釋放行為、游離和結(jié)合藥物、藥物晶型和結(jié)晶形態(tài)等，常規(guī)注射劑的雜質(zhì)研究也是關(guān)注的重點(diǎn)。
CDE和FDA也公布了一些特定品種的仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則，如鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液、注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），研究相同類型的復(fù)雜注射劑時(shí)也可以進(jìn)行參考。
04 非臨床與臨床
從批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品來看，藥監(jiān)部門對于改良型新藥的非臨床和臨床研究的要求，基本都是基于個(gè)案分析和漸進(jìn)式的原則。與已上市藥品進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)橋接，充分利用已上市產(chǎn)品的安全性、有效性數(shù)據(jù)，進(jìn)而減免不必要的非臨床和臨床研究、提高試驗(yàn)成功率，是技術(shù)和策略制定的優(yōu)選途徑。跟監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分溝通交流，以便就這些產(chǎn)品的非臨床和臨床研究要求盡早達(dá)成共識，是盡早獲批的關(guān)鍵。
05 專利
復(fù)雜注射劑專利壁壘較高，市場回報(bào)率高。如注射用奧曲肽微球美國地區(qū)的專利到期時(shí)間為2014年，自此到2022年仍未出現(xiàn)仿制藥，這為原研廠家爭得了長時(shí)間的市場獨(dú)占期。
然而，對于復(fù)雜注射劑的仿制企業(yè)來說，專利壁壘給復(fù)雜注射劑的仿制帶來極大困難。為破解專利問題，可分析其可能存在的不符合專利法授權(quán)規(guī)定，如新穎性、創(chuàng)造性問題，無效涉案專利。也可采取“me too”策略，對原研合成工藝、中間體、晶型、制劑工藝、劑型、輔料等進(jìn)行改進(jìn)，以規(guī)避原研專利，形成自己的專利壁壘，提升核心競爭力。
小 結(jié)
復(fù)雜注射劑種類繁多，涉及的處方工藝千差萬別，相同的類型不同品種在研發(fā)上也不盡相同，筆者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)了復(fù)雜注射劑一些通用的研發(fā)要點(diǎn)供業(yè)內(nèi)參考，不足之處，敬請指正。
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