又一家自帶光環(huán)的Biotech登場。

       由智飛生物創(chuàng)始人蔣仁生于古稀之年培育的智翔金泰，很快將登陸科創(chuàng)板。從過往的經(jīng)驗(yàn)看，明星創(chuàng)始人二次創(chuàng)業(yè)的Biotech，發(fā)展得都順風(fēng)順?biāo)?。公司治理層面自不必說，眼光和格局才是真正致勝的法寶。智翔金泰打造了一條頗為亮眼的產(chǎn)品管線，充分體現(xiàn)了明星創(chuàng)始人的眼光和格局。

       管線中，尤以自免領(lǐng)域的成就最為突出，輔之難得一見的狂犬病被動(dòng)免疫的雙抗和一眾抗腫瘤雙抗，智翔金泰十分值得期待。

來源：官網(wǎng)

       有望奪魁

       智翔金泰的實(shí)控人蔣仁生，同為智飛生物的實(shí)控人，其掌控的智飛生物已躋身千億市值之列。智翔金泰作為蔣仁生的再創(chuàng)業(yè)平臺(tái)，帶有更加濃厚的情懷，因此我們看到了一條十分不一樣的研發(fā)管線。

       GR1501

       GR1501（賽立奇單抗）作為智翔金泰的核心產(chǎn)品，是一款由智翔金泰自主研發(fā)的重組全人源抗IL-17A單克隆抗體，通用名為賽立奇單抗（Xeligekimab），作用靶點(diǎn)為IL-17A。

       在哺乳動(dòng)物的白細(xì)胞介素17（IL-17）家族有6個(gè)成員，分別命名為IL-17A~F，他們在宿主免疫防御和慢性炎癥疾病中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-17A，IL-17E和IL-17F是重要的促炎因子，其中IL-17A在患有斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的患者體內(nèi)大量表達(dá)。IL-17A通過與IL-17RA（IL-17A受體）結(jié)合，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、趨化因子CXCL1等下游細(xì)胞因子或趨化因子的釋放，繼而誘發(fā)炎癥產(chǎn)生或放大炎性癥狀。

       賽立奇單抗通過抗體特異性結(jié)合血清中的IL-17A蛋白，阻斷IL-17A與IL-17RA的結(jié)合，抑制炎癥的發(fā)生和發(fā)展，從而對IL-17A過表達(dá)的斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病達(dá)到治療效果。

來源：招股書

       目前，賽立奇單抗的斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥已提交上市申請。

       賽立奇單抗的最新隨訪總結(jié)數(shù)據(jù)顯示：

       主要終點(diǎn)指標(biāo)（FAS集）

       第12周達(dá)到PASI75（即治療后銀屑病面積及嚴(yán)重性指數(shù)緩解75%）的受試者比例試驗(yàn)組為90.7%，安慰劑對照組為8.6%；第12周達(dá)到PGA（0~1）的受試者比例試驗(yàn)組為74.4%，安慰劑對照組為3.6%，達(dá)到主要臨床終點(diǎn)（P<0.001）。

       24周療效數(shù)據(jù)

       試驗(yàn)組采用GR1501注射液200mg Q4W維持治療，第24周達(dá)到PASI75的受試者比例為98.6%、第24周達(dá)到PGA（0~1）的受試者比例為84.4%。

       52周長期療效數(shù)據(jù)

       試驗(yàn)組采用GR1501注射液200mg Q4W維持治療，第52周達(dá)到PASI75的受試者比例為96.5%、第52周達(dá)到PGA（0~1）的受試者比例為83.7%。24周、52周療效數(shù)據(jù)表明，繼續(xù)用藥可以持續(xù)提高治療效果。

       賽立奇單抗是國內(nèi)企業(yè)首家提交新藥上市申請的抗IL-17單克隆抗體注射液，這樣的臨床療效在治療銀屑病的眾多生物制劑中，能排在什么樣的位置？

       毫不遜色

       銀屑病，俗稱“牛皮癬”，是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，局限或廣泛分布，無傳染性，治療困難，常罹患終身。

       銀屑病的發(fā)病機(jī)制并不復(fù)雜，包括適應(yīng)性免疫和先天性免疫，表現(xiàn)出自身免疫和自身炎癥免疫的混合特征。由于異?；罨腡細(xì)胞在表皮或真皮層浸潤為銀屑病的重要病理生理特征，提示免疫系統(tǒng)參與該病的發(fā)生和發(fā)展過程。樹突細(xì)胞及其他抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（IL）-12、IL-23，誘導(dǎo)CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞（Th17細(xì)胞）增殖和分化，進(jìn)而分泌IL-17、IL-22等多種細(xì)胞因子，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

       銀屑病的發(fā)病機(jī)制及目前已發(fā)現(xiàn)的治療靶點(diǎn)

來源：http://case.cdn.medlive.cn/all/info-progress/show-186376_166.html

       部分銀屑病易感基因可能成為生物制劑的潛在靶點(diǎn)，使得生物制劑用于銀屑病治療不僅療效好、安全，不良反應(yīng)少；也使得生物制劑銷售額正呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢，銷售額已超化藥。

       自2003年首 個(gè)治療銀屑病的生物藥在國內(nèi)獲批以來，已有十余個(gè)針對銀屑病的生物藥獲批。截至目前，中國已批準(zhǔn)21個(gè)用于治療銀屑病的生物藥物，包括13種TNF抑制劑和8種IL抑制劑，包括TNF-α拮抗劑（依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗）、IL-17A抑制劑（司庫奇尤單抗和依奇珠單抗）、IL-23抑制劑（古塞奇尤單抗）、IL-12/23抑制劑（烏司奴單抗）。

       烏司奴單抗

       2019年2月，強(qiáng)生的烏司奴單抗在國內(nèi)獲批上市，是首 個(gè)全人源“雙靶向”白介素IL-12和IL-23抑制劑的單抗。

       QX001S

       國產(chǎn)方面，荃信生物的QX001S是一款I(lǐng)L-12/IL-23p40抑制劑，有望成為中國首 個(gè)獲批的烏司奴單抗生物類似藥，目前已處于臨床III期。

       司庫奇尤單抗

       2019年4月，我國批準(zhǔn)了用于治療銀屑病的第一個(gè)進(jìn)口IL-17A拮抗劑司庫奇尤單抗（可善挺），來自諾華。III期臨床研究顯示，在所有接受可善挺300毫克治療的中國中重度銀屑病患者中，近九成患者在第16周實(shí)現(xiàn)皮損清除或幾乎清除，52周時(shí)85.0%（150mg）和95.4%（300mg）的患者達(dá)到PASI75的療效。

       依奇珠單抗

       2019年9月，禮來宣布，依奇珠單抗（商品名：拓咨）中度至重度斑塊型銀屑病適應(yīng)癥獲得國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市。依奇珠單抗注射液以高親和力，特異性結(jié)合銀屑病關(guān)鍵致病因子白介素17A（IL-17A/A和IL-17A/F）。根據(jù)臨床試驗(yàn)UNCOVER-J數(shù)據(jù)顯示，在使用依奇珠單抗注射液治療16周后，40%的患者實(shí)現(xiàn)了PASI100，87%的患者實(shí)現(xiàn)了PASI90，97%的患者實(shí)現(xiàn)PASI75。

       古塞奇尤單抗

       2019年12月，西安楊森的古塞奇尤單抗（商品名：特諾雅）獲得國家藥監(jiān)局加速審批。特諾雅是全球首 個(gè)獲批的白介素23（IL-23）抑制劑，多個(gè)研究表明，相較于安慰劑對照組和TNFi對照組，在第16周，超過七成接受特諾雅治療的患者，其皮損清除面積>90％（PASI 90），在長期隨訪中，使用特諾雅治療的患者4年仍可維持在PASI 90高應(yīng)答。

       尤替瑞奇珠單抗

       2023年5月，康哲藥業(yè)替瑞奇珠單抗在國內(nèi)獲批上市，成為首 個(gè)本土國產(chǎn)IL-23抑制劑。

       TNF-α抑制劑方面，依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗均是原研藥與生物類似藥同臺(tái)競技。

       海外研究結(jié)果顯示，司庫奇尤單抗（IL-17抑制劑）優(yōu)于依那西普（TNF-α拮抗劑）和烏司奴單抗（IL-12/23抑制劑），古塞奇尤單抗（IL-23抑制劑）48周PASI90應(yīng)答率和PASI100應(yīng)答率優(yōu)于司庫奇尤單抗（IL-17A抑制劑）。

       綜上，智翔金泰的賽立奇單抗治療銀屑病的療效，絲毫不遜色于上述生物制劑，前景可期。

       差異化明顯

       除了賽立奇單抗，智翔金泰的在研管線中，還有多個(gè)亮點(diǎn)。

       這條管線包括7個(gè)自身免疫性疾病在研產(chǎn)品、3個(gè)抗感染領(lǐng)域在研產(chǎn)品和4個(gè)抗腫瘤領(lǐng)域在研產(chǎn)品；其中不乏First-in-class，如全球首 個(gè)用于狂犬病被動(dòng)免疫的雙特異性抗體GR1801、國內(nèi)企業(yè)首家進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的抗IFNAR1單抗GR1603、國內(nèi)企業(yè)首家獲批臨床的D123×CD3雙抗藥物GR1901等。

智翔金泰研發(fā)管線

來源：招股書

       其中，GR1801最為亮眼。

       GR1801

       GR1801是一款由智翔金泰自主研發(fā)的重組全人源抗狂犬病病毒（RABV）雙特異性抗體，作用靶點(diǎn)為RABV的包膜糖蛋白（Glycoprotein，G蛋白）的表位I和III。GR1801是基于scFv+Fab結(jié)構(gòu)的雙抗，使用KIH技術(shù)解決重鏈錯(cuò)配問題，使用scFv融合技術(shù)解決輕鏈錯(cuò)配問題。

       狂犬病病毒G蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原蛋白之一，該蛋白在狂犬病病毒感染機(jī)體過程中發(fā)揮著重要的作用：G蛋白借助于其特定受體（包括煙堿乙酰膽堿受體（nAchR），神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NCAM）和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75NTR）等）介導(dǎo)RABV病毒的內(nèi)吞、病毒包膜與細(xì)胞膜的融合并將病毒核衣殼釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

       在細(xì)胞內(nèi)的繁殖周期結(jié)束后，G蛋白也參與病毒出芽。GR1801為結(jié)合G蛋白上表位I和III的重組全人源雙特異性抗體，通過阻斷G蛋白與受體的結(jié)合，在狂犬疫苗主動(dòng)免疫完全發(fā)揮保護(hù)作用前阻滯病毒對神經(jīng)的侵染，預(yù)防狂犬病。

       G1801作用機(jī)制

       來源：招股書

       GR1801為單一有效組分的重組蛋白制品，可實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品雜質(zhì)和外源因子的有效控制，避免臨床中血液 制品帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，解決了血液 制品使用中的倫理、血源感染、免疫原性等問題。

       另外，狂犬病被動(dòng)免疫與狂犬病主動(dòng)免疫不能相互替代?？袢”粍?dòng)免疫是暴露后預(yù)防的重要措施之一，其機(jī)制是在第一針狂犬病疫苗注射后至機(jī)體產(chǎn)生足量抗體前的窗口期提供即時(shí)的免疫保護(hù)。“疫苗+被動(dòng)免疫制劑”是狂犬病暴露后最有效的處置方式，狂犬病被動(dòng)免疫與狂犬病主動(dòng)免疫（疫苗）不能相互替代。

       結(jié)    語

       進(jìn)入2023年以來，肉眼可見Biotech的上市步伐進(jìn)展十分緩慢。在下行周期中，Biotech的投融資確實(shí)遇到了很大的阻力。不過這是正常的市場規(guī)律，在狂歡的泡沫之后，必然有一段擠泡沫的過程，淘汰掉那些浪費(fèi)臨床資源的Fast-follow，有利于整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)的健康發(fā)展。從另一個(gè)側(cè)面看，能在這種背景下順利實(shí)現(xiàn)IPO的Biotech，含金量非?？捎^，值得期待。

       參考資料

       1. 智翔金泰招股書

       2. 《國內(nèi)首 個(gè)IL-23抗體獲批700萬銀屑病患者再迎新藥》，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道，2023-6-1

       3. 《銀屑病治療藥物研發(fā)進(jìn)展一覽》，藥渡Daily，2023-04-16

       4. 《指南共識(shí)|銀屑病基層診療指南（2022年）》，風(fēng)濕免疫界，2022-09-05