2022年，對(duì)于中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)龍頭企業(yè)恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)注定不同尋常，一方面，公司創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力不斷得到認(rèn)可，美國(guó)制藥經(jīng)理人雜志公布的2022年全球制藥企業(yè)TOP 50榜單中，恒瑞連續(xù)4年上榜，且排名逐年攀升，2022年創(chuàng)下第32位的排名新高[1]，刷新中國(guó)藥企在該榜單的最好成績(jī)；在全球?qū)＠麕?kù)incoPat創(chuàng)新指數(shù)研究中心發(fā)布的全球生物醫(yī)藥發(fā)明專(zhuān)利TOP  100榜單中，恒瑞醫(yī)藥位列第13位[2]，是唯一一家進(jìn)入TOP 20的中國(guó)藥企。恒瑞連續(xù)多年入選中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)企業(yè)，2022年再次蟬聯(lián)中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線(xiàn)最 佳工業(yè)企業(yè)榜首。

       但是另一方面，就在4月22日公布的2022年財(cái)報(bào)顯示[3]，恒瑞醫(yī)藥全年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收212.75億元，同比下降17.87%，歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)39.06億元，同比下降13.77%，這是恒瑞醫(yī)藥繼去年?duì)I收、利潤(rùn)出現(xiàn)同比下降后，再度迎來(lái)了“雙降”。無(wú)論是營(yíng)業(yè)收入還是凈利潤(rùn)連續(xù)兩年均出現(xiàn)下降，處于陣痛期的恒瑞醫(yī)藥，或許正在謀求轉(zhuǎn)型變化。

       巨獸困境

       自2000年登陸上交所，到2020年的21年里，恒瑞醫(yī)藥業(yè)績(jī)一直保持穩(wěn)定增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，營(yíng)收從4.85億元，擴(kuò)增至277.3億元，凈利潤(rùn)則從6553.75萬(wàn)元，一路飆升到63.28億元，市值也在2020年達(dá)到近6000億元，躋身全球頭部醫(yī)藥企業(yè)的行列。此時(shí)恒瑞醫(yī)藥主要以仿制藥業(yè)務(wù)托底，哺育養(yǎng)活創(chuàng)新藥，其2020年仿制藥業(yè)務(wù)營(yíng)收占比超六成。但是2020年以后，恒瑞醫(yī)藥連續(xù)兩年業(yè)績(jī)持續(xù)下滑，市值更是不斷下跌，目前已不足3000億元，相比高點(diǎn)已接近腰斬。

       圖1. 2021年初-2023年6月恒瑞醫(yī)藥周K線(xiàn)圖

       反觀其他的big pharma，2022年百濟(jì)神州創(chuàng)新藥產(chǎn)品收入達(dá)84.8億元，同比增長(zhǎng)107.3%[4]，已經(jīng)超越恒瑞成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥公司的新“一哥”。先聲藥業(yè)創(chuàng)新 藥業(yè)務(wù)收入達(dá)41.28億元，同比增長(zhǎng)32.3%[5]。與此同時(shí)，2022年中國(guó)生物制藥創(chuàng)新藥凈收入達(dá)到67.5億元，同比增長(zhǎng)20%[6]。

       或許意識(shí)到“仿創(chuàng)結(jié)合”的發(fā)展路徑不具備可持續(xù)性，早在2019年公司董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)就對(duì)外宣布將砍掉大批仿制藥項(xiàng)目，恒瑞醫(yī)藥將專(zhuān)注創(chuàng)新藥研發(fā)。2022年年報(bào)披露的在研管線(xiàn)中已難見(jiàn)仿制藥身影，公司目前已有13款創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)獲批上市[3]，除1類(lèi)新藥林普利塞外，其余都為自研產(chǎn)品。而林普利塞也是公司第一個(gè)獲批上市的對(duì)外合作引進(jìn)產(chǎn)品。

       雖然創(chuàng)新藥數(shù)量不低，但缺乏拳頭產(chǎn)品。結(jié)合年報(bào)數(shù)據(jù)，2022年恒瑞醫(yī)藥整體創(chuàng)新藥銷(xiāo)售收入81.16億元，平均單款創(chuàng)新藥銷(xiāo)售收入6.24億元。其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手百濟(jì)神州目前只有3款獲批上市的創(chuàng)新藥，平均單款創(chuàng)新藥銷(xiāo)售收入28.27億元，遠(yuǎn)高于恒瑞，這也從側(cè)面反映出恒瑞醫(yī)藥目前手中暫無(wú)“王牌”，缺乏具備核心競(jìng)爭(zhēng)力的領(lǐng)先產(chǎn)品。

       營(yíng)收下降的原因

       除缺乏核心競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品外，根據(jù)年報(bào)披露可看出收入下降的主要影響因素[3]還包括：

       1  集采頻繁落地

       自2018年以來(lái)，恒瑞醫(yī)藥中選國(guó)家集中帶量采購(gòu)的22個(gè)品種仿制藥價(jià)格平均降幅達(dá)74.5%。2021年9月開(kāi)始陸續(xù)執(zhí)行的第五批集采涉及到8個(gè)藥品，2022年銷(xiāo)售收入僅6.1億元，較去年減少22.6億元，同比下滑79%；2022年11月開(kāi)始陸續(xù)執(zhí)行的第七批集采涉及的5個(gè)藥品，2022年銷(xiāo)售收入9.8億元，較去年減少9.2億元，同比下滑48%，以?xún)r(jià)換量效果暫時(shí)還未顯現(xiàn)。

       2  創(chuàng)新藥收入增長(zhǎng)緩慢

       2022年1月1日起，阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞馬 唑侖、氟唑帕利、海曲泊帕等多款創(chuàng)新藥執(zhí)行新的醫(yī)保談判價(jià)格，醫(yī)保銷(xiāo)售價(jià)格平均下降33%，加之產(chǎn)品準(zhǔn)入難等因素，部分創(chuàng)新藥收入增長(zhǎng)較慢，個(gè)別創(chuàng)新藥甚至全年銷(xiāo)售收入同比有所下降。

       3  研發(fā)投入持續(xù)增高

       2022年累計(jì)研發(fā)投入達(dá)到63.46億元，同比增加2.29%，研發(fā)投入占銷(xiāo)售收入的比重同比提升至29.83%。

       4  生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)成本提高

       主要原輔材料及能源價(jià)格持續(xù)上漲，同時(shí)疊加物流成本上漲、產(chǎn)能利用率降低，報(bào)告期內(nèi)公司的整體生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)成本有所提高。

       5  疫情影響

       2022年大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)受疫情影響日常診療業(yè)務(wù)量縮減，產(chǎn)品（比如麻 醉類(lèi)產(chǎn)品）銷(xiāo)售受到較大影響，麻 醉業(yè)務(wù)線(xiàn)2022年收入相比于2021年降低32.15%；同時(shí)，產(chǎn)品出口訂單一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)積壓，部分海外業(yè)務(wù)需求未能及時(shí)轉(zhuǎn)化為銷(xiāo)售收入。

       哪款將是未來(lái)王牌？

       目前恒瑞醫(yī)藥有超過(guò)百款的在研管線(xiàn)，僅在研創(chuàng)新藥，就有7款處于NDA階段，13款創(chuàng)新藥處于III期臨床，64款創(chuàng)新藥處于I、II期臨床開(kāi)發(fā)階段。研發(fā)領(lǐng)域方面，除傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)的腫瘤領(lǐng)域，還廣泛布局自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代謝性疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域。而在這一眾種子選手中，哪一款有望脫穎而出成為公司未來(lái)的旗艦產(chǎn)品？

       SHR-A1811

       近年來(lái)，HER2抗體偶聯(lián)藥物（HER2-ADC）在HER2通路異常的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中取得較大進(jìn)展，這一類(lèi)藥物更是該領(lǐng)域研發(fā)的熱點(diǎn)。SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款HER2-ADC藥物，其作為阿斯利康重磅ADC藥物DS-8201的最有力追隨者，SHR-A1811一直備受外界關(guān)注。

       圖2. SHR-A1811的研發(fā)進(jìn)展，來(lái)源：恒瑞官網(wǎng)

       4月中旬舉行的2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥披露了SHR-A1811的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，所有患者的客觀緩解率（ORR）為61.6%，其中針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者ORR為81.5%，HER2低表達(dá)乳腺癌患者ORR為55.8%，數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，似乎與DS-8201相當(dāng)。

       僅今年一季度SHR-A1811就有3項(xiàng)適應(yīng)癥被納入突破性治療品種，分別為：治療既往含鉑化療失敗的HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，未來(lái)審批有望加速。

       HRS9531

       2022年，司美格魯肽（GLP-1受體激動(dòng)劑）作為減肥藥火爆全球，為其研發(fā)公司諾和諾德帶來(lái)84.65億美元的收入，GLP-1減肥藥物成為火熱賽道，眾多藥企摩拳擦掌，新一代多靶點(diǎn)GLP-1減肥藥物也應(yīng)運(yùn)而生。HRS9531注射液是由恒瑞醫(yī)藥子公司福建盛迪醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)的GLP-1（胰高糖素樣肽-1）和GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽）雙靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑。

       圖3. HRS9531的研發(fā)進(jìn)展，來(lái)源：恒瑞官網(wǎng)

       5月7日，恒瑞醫(yī)藥公告HRS9531目前已獲批開(kāi)展關(guān)于減重適應(yīng)癥的II期臨床試驗(yàn)。這一速度在業(yè)內(nèi)尚處于領(lǐng)先水平，全球GLP-1/GIP相同靶點(diǎn)的藥品只有禮來(lái)的Tirzeptide，且適應(yīng)癥為2型糖尿病。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，截至2023年一季度末，上市不到9個(gè)月的Tirzeptide就已經(jīng)斬獲76.72億元收入，讓人不免期待針對(duì)減肥適應(yīng)癥的HRS9531上市后的表現(xiàn)。

       SHR-1707

       截止2019年，我國(guó)有超過(guò)1000萬(wàn)名阿爾茨海默癥（AD）患者，是全球AD患者數(shù)量最多的國(guó)家[7]。據(jù)艾昆緯預(yù)計(jì)，全球用于AD治療的費(fèi)用到2030年將達(dá)到2.54萬(wàn)億美元。SHR-1707是由恒瑞醫(yī)藥子公司上海恒瑞醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)的人源化抗Aβ的單克隆抗體，可以阻止Aβ斑塊的組裝或激活小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬各種形式的Aβ，從而降低AD患者腦內(nèi)的Aβ水平，延緩患者認(rèn)知功能退化并控制疾病進(jìn)展。

       圖4. SHR-1707的研發(fā)進(jìn)展，來(lái)源：恒瑞官網(wǎng)

       令人期待的是SHR-1707是國(guó)內(nèi)首 個(gè)申報(bào)臨床的Aβ抗體，國(guó)內(nèi)尚無(wú)Aβ靶點(diǎn)藥物獲批。3月，SHR-1707的Ib期臨床試驗(yàn)在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成了首例患者入組及給藥。

       結(jié)   語(yǔ)

       昔日王牌PD-1卡瑞麗珠單抗銷(xiāo)售已初現(xiàn)疲軟，恒瑞醫(yī)藥現(xiàn)在更需要新的旗艦產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)引領(lǐng)公司沖出困境。但其目前似乎還沒(méi)有孤注一擲的打算，2022年恒瑞研發(fā)投入63.46億元，占銷(xiāo)售收入的29.83%，遠(yuǎn)低于百濟(jì)神州。反觀百濟(jì)神州，2022年研發(fā)投入115.52億元，占銷(xiāo)售收入的116.58%。不僅研發(fā)投入不及對(duì)手，眾多研發(fā)管線(xiàn)仍采用追隨策略，缺乏“First-in-Class”（同類(lèi)首 創(chuàng)）。據(jù)年報(bào)中披露，公司將梳理現(xiàn)有研發(fā)管線(xiàn)，把有限的資源投入到對(duì)未來(lái)發(fā)展最有利的地方，最終使產(chǎn)品更具競(jìng)爭(zhēng)力。

       好消息是同樣是4月22日這一天，恒瑞公布了2023年第一季度財(cái)報(bào)，一季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收55億元，同比增長(zhǎng)0.25%；凈利潤(rùn)12.39億元，同比增長(zhǎng)0.17%，業(yè)績(jī)已轉(zhuǎn)向增長(zhǎng)。期待恒瑞醫(yī)藥業(yè)績(jī)未來(lái)保持持續(xù)增長(zhǎng)，畢竟“百花齊放”才是一個(gè)健康的醫(yī)藥行業(yè)市場(chǎng)應(yīng)該有的樣子。

       參考資料：

       [1]https://www.pharmexec.com/view/2022-pharm-exec-top-50-companies

       [2]IPRdaily.2022年全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)明專(zhuān)利排行榜（TOP100名）.2023-01-17 https://mp.weixin.qq.com/s/D-e1mGnWZADZP8HJGhjIXg

       [3]https://php.cnstock.com/texts/2023/20230421/AD6351699870F354820ADA204397BB63.pdf

       [4]https://ir.beigene.com/#

       [5]https://www.sinobiopharm.com/userfiles/files/Anno-Equity/C23020260-Sino%20Bio-AR.pdf

       [6]https://staticpacific.blob.core.windows.net/press-releases-attachments/1509942/HKEX-EPS_20230417_10689647_0.PDF

       [7]光明網(wǎng).中國(guó)阿爾茨海默病患者約千萬(wàn)，85歲以上老人三分之一患病.2020-09-21 https://m.gmw.cn/baijia/2020-09/21/1301590093.html