今年4月初，一份關(guān)于MAH制度修訂的內(nèi)部征求意見稿截圖發(fā)出，讓眾多Biotech和CDMO公司“瑟瑟發(fā)抖”。
網(wǎng)上流傳截圖稱：除疫苗、血液 制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注 射劑，持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足，需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理。
與《藥品管理法》和MAH管理制度最大的不同在于，原規(guī)定明確是“藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托生產(chǎn)”，“可以”和“應(yīng)當(dāng)”一詞之差，結(jié)果千差萬別。
圖1 內(nèi)部征求意見稿網(wǎng)上流傳截圖
圖片來源：網(wǎng)絡(luò)公開信息
提心吊膽一月有余的“靴子”近日終于落地，國家藥監(jiān)局發(fā)布了正式的征求意見稿。
業(yè)內(nèi)最關(guān)心的第五條，修訂為“中藥注 射劑、多組分生化藥的持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵生物制品（疫苗、血液 制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理。”
圖2 國家藥監(jiān)局通知截圖
圖片來源：國家藥監(jiān)局
“應(yīng)當(dāng)”變?yōu)?ldquo;鼓勵”，一詞之差，讓這些享受著B證自由的企業(yè)，大大松了一口氣。
MAH制度風(fēng)云變幻、Biotech歷劫歸來，B證的“722風(fēng)暴”過了嗎？
促進醫(yī)藥創(chuàng)新，
MAH制度的來龍去脈
MAH制度源于歐美，在上世紀(jì)60年代，歐美監(jiān)管機構(gòu)就是提出“上市許可人（Marketing authorization holder，簡稱MAH）”一詞，明確允許藥品上市許可與生產(chǎn)許可彼此獨立。
2005年，日本《藥事法》修訂并生效，將藥品生產(chǎn)許可和上市許可的持有人分開，藥品上市許可持有人（承認取得者）對藥品的上市銷售負責(zé)。
歐美日MAH制度的施行，極大地釋放了資本活力，還加快了醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)分工細化的進程，涌現(xiàn)了一大批活力極強的Biotech企業(yè)，助力醫(yī)藥行業(yè)高速發(fā)展。
歐美日的成功經(jīng)驗，推動了中國的立法和實施進程。
2015年8月，國務(wù)院提出開展上市許可人制度試點，經(jīng)全國人民代表大會常務(wù)委員會審議通過《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》后，授權(quán)10個省市試點。
在經(jīng)過3年的試點工作后，因為各項制度和細化準(zhǔn)則的研究不充分，國家延長了1年試點期。
2019年，歷經(jīng)漫長的4年試點，國家決定全國推廣，MAH制度正式實施。
圖3 中國MAH制度的歷史沿革
為順利實施MAH制度和CXO委受托業(yè)務(wù)，我國藥品生產(chǎn)許可證分為ABCD證，其中，ACD證（A證為原藥品生產(chǎn)企業(yè)，C證是受托生產(chǎn)廠，D證則是原料藥生產(chǎn)企業(yè)）角色并沒有大的變化；
而新增B證為新興事物，可以委托研發(fā)、委托生產(chǎn)、委托銷售、委托藥物警戒等，這類企業(yè)得到了空前數(shù)量增加和委托業(yè)務(wù)擴增。
這一政策直接鼓勵Biotech開展研發(fā)，把生產(chǎn)交給CDMO企業(yè)，催生了近幾年中國創(chuàng)新藥行業(yè)的繁榮。
MAH制度的修訂，
釋放出怎樣的信號？
MAH制度的實施，將醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈條劃分為研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等多個角色，極大地減少了創(chuàng)新藥企的創(chuàng)業(yè)壓力，也增加了醫(yī)藥行業(yè)細分領(lǐng)域的發(fā)展。
對研發(fā)型企業(yè)、大型上市公司、集團公司、OEM（代工）藥企而言，是一個極大的政策利好，擁有這更多選擇的可能性。
• 研發(fā)型企業(yè)從“賣”批件為生，到可以委托生產(chǎn)企業(yè)進行產(chǎn)品生產(chǎn)，享受更多的銷售紅利；
• 大型上市公司、集團公司從外購CRO臨床批件或者并購生產(chǎn)批文，到并購成熟項目，通過技術(shù)轉(zhuǎn)移強化研發(fā)能力或者成為國外、跨國藥企的OEM；
• OEM藥企轉(zhuǎn)型為專業(yè)的委托方，承接研發(fā)型藥企、跨國或國外藥企的藥品生產(chǎn)訂單，逐漸發(fā)展成為重要的競爭力量。
表1 MAH制度實施前后的企業(yè)行為比較
據(jù)不完全統(tǒng)計，我國現(xiàn)有B證1000張以上，近兩年新增700張以上。
研發(fā)和生產(chǎn)的松綁，推動了我國生物醫(yī)藥研發(fā)水平和成果項目進入全球的第二梯隊。
據(jù)不完全統(tǒng)計，近3年生物醫(yī)藥A股IPO就有超過50家、港股超過30家，吸金超過3000億元，IPO的數(shù)量僅次于美國。
如果包括科創(chuàng)板、創(chuàng)業(yè)板和北交所，生物醫(yī)藥相關(guān)的IPO企業(yè)，已經(jīng)超過100家。
但擁有成績的同時，風(fēng)險也隨之而來。
隨著MAH制度的深入，在實施過程中出現(xiàn)了不少問題。
包括國家發(fā)現(xiàn)，目前B證持有人存在企業(yè)實力弱、人員不專職、人員質(zhì)量管理經(jīng)驗欠缺、體系不健全沒有有效運行、應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任轉(zhuǎn)移受托廠、沒有駐廠生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管能力、藥物警戒形成虛設(shè)等諸多現(xiàn)實問題。
持有人不具備風(fēng)險控制和責(zé)任賠償?shù)哪芰?，B證許可開始收緊，也就理所當(dāng)然。
這一次征求意見稿在“具備自行生產(chǎn)能力”這個方面“松了口”，其實也是聆聽了行業(yè)發(fā)展的訴求。
最近這兩年，在資本寒冬下，不少Biotech公司現(xiàn)金流愈發(fā)吃緊，在迫切需要“勒緊褲腰帶”的生存之際，再談自建生產(chǎn)能力，無異于讓本就背負巨大融資與經(jīng)營壓力的生物技術(shù)公司雪上加霜。
另一方面，若每個持有人都要具備自行生產(chǎn)的能力，可以預(yù)見，未來數(shù)年內(nèi)將新增上百家制藥工廠，資源出現(xiàn)冗余也不可避免。
綜合兩方面的考慮，國家藥監(jiān)局雖然“松了口”，暫時還讓生物制品的B證繼續(xù)享受“自由”，但是也強化和嚴格落實了委托生產(chǎn)質(zhì)量的管理要求。
結(jié)語與展望
根據(jù)監(jiān)管平衡獲益和風(fēng)險比，一開始鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新和發(fā)放B證，促進行業(yè)發(fā)展；
現(xiàn)在收嚴B證準(zhǔn)入和嚴格日常B證監(jiān)管，以維護行業(yè)健康發(fā)展，這本身就是科學(xué)監(jiān)管的一種巨大進步。
誠然，在后疫情時代，整個行業(yè)都期盼更寬松的政策環(huán)境，讓全行業(yè)得到恢復(fù)和休養(yǎng)，但是不受約束的“自由”也會帶偏利好政策的初衷。
藥品質(zhì)量的長城“非一日建成”，需要各方齊心協(xié)力；
職能分工釋放活力向世界醫(yī)藥前沿科技發(fā)起沖刺，也是如此。
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