多梳家族蛋白（PcG）是一類在進化上高度保守的與生長發(fā)育相關的轉錄抑制因子，最早在果蠅中發(fā)現(xiàn)，其作用機制主要是通過修飾組蛋白或改變染色質結構進而引起同源異型基因或發(fā)育調控基因的表達沉默。
PcG有多個家族成員，其中發(fā)揮轉錄抑制功能的主要有 PRC1和PRC2，兩者由不同的催化和調節(jié)亞基組成。其中PRC1蛋白復合物具有E3泛素連接酶活性，底物通常為單泛素化的組蛋白H2AK119。PRC2蛋白復合物具有甲基轉移酶活性，可以催化組蛋白H3K27的二甲基化和三甲基化修飾反應。
PRC1和PRC2的構成和主要亞基示意圖
作為PcG家族的代表性成員，PRC2是一種通過沉默特定基因表達維持核染色質抑制狀態(tài)的多亞基復合物，是重要的表觀修飾酶，核心亞基包括組蛋白甲基轉移酶2(EZH2) 、胚胎外胚層發(fā)育蛋白(EED）、zeste抑制子(SUZ12)和視網膜母細胞瘤抑制因子相關蛋白（RbAp46/48），可對組蛋白H3的27位賴氨酸K27進行甲基化修飾，具有轉錄抑制的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PRC2的失調與血液系統(tǒng)及實體惡性腫瘤有關，并與癌癥的不良預后相關。
2022年2月，生命學院戚煒課題組在國際學術期刊Cell Death and Disease上在線發(fā)表論文“Induction of senescence-associated secretory phenotype underlies the therapeutic efficacy of PRC2 inhibition in cancer”，該研究揭示了PRC2抑制劑抑制腫瘤生長的分子機理。
PRC2抑制劑治療腫瘤的機理模型圖
其中，EZH2在多種人類癌癥中呈現(xiàn)高表達或者功能獲得性突變，且與腫瘤預后存在相關性。EZH2靶點已成為近年表觀遺傳抗腫瘤領域研究的熱門靶點，全球首 個EZH2抑制劑Tazemetostat已于2020年被FDA批準用于治療晚期上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。不過，EZH2二次突變引起的獲得性耐藥問題限制了EZH2抑制劑在臨床中的應用。
晶體結構研究發(fā)現(xiàn)，EED與組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27me3）的結合導致EZH2上刺激響應基序(SRM) 的構象變化，從而提高了其催化效率。這給藥物化學工作者啟發(fā)，可能通過開發(fā)靶向EED的小分子化合物調節(jié)PRC2 的活性。而且，EED抑制劑有可能通過克服對EZH2抑制劑的耐藥，以及同時抑制EZH2和EZH1產生更強的抗腫瘤效果。
EDD抑制劑研究進展
目前，全球藥企已研發(fā)出多款EED抑制劑，詳見下表。整體來看，在研EED抑制劑大多處于早期臨床，多被開發(fā)用于治療血液腫瘤和實體瘤。此外，EED抑制劑還有望通過增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，對多種血紅蛋白相關的貧血疾病產生治療作用。
全球部分在研EED抑制劑
HJM-353
HJM-353是和徑醫(yī)藥與上海科技大學合作開發(fā)的具有口服活性、新型強效、高選擇性EED抑制劑，通過阻斷三甲基化的H3K27me3與EED的結合，破壞H3K27me3-EED-EZH2的相互作用，從而實現(xiàn)對PRC2整體活性的抑制。HJM-353具有良好的藥代動力學性質，在多種屬動物中具有很好的生物利用度，且安全窗口較大。臨床前研究表明：HJM-353在多種腫瘤細胞和動物模型中具有很好的抗腫瘤活性，并且對他澤司他（全球首 創(chuàng)的EZH2抑制劑）的耐藥株同樣有效。2022年12月，HJM-353先后在美國和國內獲批1期臨床，用于治療晚期血液腫瘤和實體瘤。
APG-5918
APG-5918是亞盛醫(yī)藥開發(fā)的具有口服活性、新型強效、高選擇性EED蛋白小分子抑制劑，具有高度結合親和力。作為一種變構抑制劑，APG-5918能選擇性結合EED蛋白，通過調節(jié)腫瘤表觀遺傳學及腫瘤微環(huán)境，有望克服腫瘤耐藥，實現(xiàn)完全和持久的腫瘤消退。2021年該藥相關研究結果榮登榮登藥化頂級期刊JMC。2022年6月和11月，APG-5918先后在美國和國內獲批臨床，用于治療晚期實體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤。
FTX-6058
FTX-6058是一種口服小分子EED抑制劑，被開發(fā)用于治療鐮狀細胞?。⊿CD）和其他血紅蛋白病，曾被FDA授予治療SCD的快速通道認證和孤兒藥認證。在SCD患者中開展的1b期多中心開放標簽試驗的初步數(shù)據顯示：FTX-6058實現(xiàn)了HbF絕 對水平的增加，這與潛在的總體患者獲益相關。而且，F(xiàn)TX-6058在SCD患者中普遍耐受性良好，接觸時間長達三個月，未報告與藥物相關的嚴重不良事件。遺憾的是，F(xiàn)DA于2023年2月口頭通知公司，就FTX-6058用于潛在治療SCD的試驗性新藥(IND)申請收到臨床試驗暫停通知。
ZJH-16
ZJH-16是一種新型的EED靶向先導化合物，以極高親和力直接結合到EED的H3K27me3結合口袋，并有效抑制了KARPAS422和Pfeiffer細胞的增殖。在這兩個EZH2功能獲得性突變的淋巴瘤細胞中，ZJH-16選擇性地與EED結合并降低H3K27三甲基化水平。同時，ZJH-16顯著抑制了KARPAS422細胞中PRC2的基因沉默功能。而且，ZJH-16具有良好的藥代動力學（PK）特征，具有出色的口服生物利用度。更重要的是，ZJH-16口服后在KARPAS422異種移植模型中顯示出完全的腫瘤消退，腫瘤生長抑制率接近100%。
EED抑制劑的開發(fā)并不順利，除了FTX-6058臨床試驗暫停，據悉諾華的MAK683也已從其研發(fā)管線中砍除。MAK683是EDD抑制劑領域進展進展最快的一款藥物，此前已進入2期臨床。
總 結
與EZH2靶點相比，EED靶點進展較慢，且在研藥物少。除有潛力治療腫瘤，EED抑制劑還有望通過增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，治療多種血紅蛋白相關的貧血疾病。我國藥企也積極布局EED靶點，雖然相關藥物目前進展還算順利，但是也不能太過樂觀，畢竟新藥研發(fā)失敗風險相當高。
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