致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng) 先的生物醫(yī)藥企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥宣布，公司共同創(chuàng)始創(chuàng)始人、首席科學(xué)顧問(wèn)、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院Warner Lambert/Parke-Davis內(nèi)科學(xué)、藥理學(xué)與藥物化學(xué)教授王少萌博士與其課題組日前在藥物化學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊 Journal of Medicinal Chemistry 雜志發(fā)表文章，揭示強(qiáng)效口服胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）抑制劑EEDi-5273（即APG-5918）的潛力，通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤表觀遺傳學(xué)及腫瘤微環(huán)境，有望克服腫瘤耐藥，實(shí)現(xiàn)完全和持久的腫瘤消退。亞盛醫(yī)藥此前已獲得EEDi-5273開(kāi)發(fā)的全球獨(dú)家權(quán)益，目前正全力推進(jìn)該候選藥物申報(bào)臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備工作。
此次王少萌團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文章題為《發(fā)現(xiàn)EEDi-5273是一種非常有效的口服EED抑制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)完全和持久的腫瘤消退》。該研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效EED抑制劑EEDi-5273口服給藥可導(dǎo)致小鼠體內(nèi) KARPAS 422 異種移植瘤完全和持久的腫瘤消退。EEDi-5273作為一種新型強(qiáng)效EED抑制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)組織表觀遺傳學(xué)，在包括血液瘤、實(shí)體瘤在內(nèi)的多種腫瘤和非腫瘤適應(yīng)癥上具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
文章中提到，多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）是一種多蛋白復(fù)合物，其核心亞單位包括由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶2(EZH2) 、EED、ZESTE 12同源物1抑制因子2(SUZ12)等。EED通過(guò)識(shí)別細(xì)胞中基礎(chǔ)水平的H3K27me3激活EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。因此，EED抑制劑在理論上能產(chǎn)生EZH2抑制劑同樣的抗腫瘤效果，而且有可能通過(guò)克服對(duì)EZH2抑制劑的耐藥，以及同時(shí)抑制EZH2和EZH1產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤效果。2017年，艾伯維和諾華的研究人員分別發(fā)現(xiàn)了EED的變構(gòu)抑制劑A-395和EED226。迄今為止，只有兩款 EED 抑制劑進(jìn)入臨床研究，分別是諾華后續(xù)研發(fā)的 MAK683和Fulcrum Therapeutics的FTX-6058。
既往臨床前和臨床研究結(jié)果表明，EZH2/EED抑制劑在多種腫瘤和非腫瘤適應(yīng)癥中具有廣闊的應(yīng)用前景。EZH2/EED抑制劑還具有免疫調(diào)節(jié)功能，可能通過(guò)促進(jìn)抗原提呈等途徑將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，從而增加腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)，進(jìn)一步提高抗腫瘤效果，相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中。EED抑制劑還有望通過(guò)增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達(dá)，對(duì)多種血紅蛋白相關(guān)的貧血疾病產(chǎn)生治療作用。
本次研究披露的化合物EEDi-5273與 A-395和 EED226相比，與EED 結(jié)合效力更高，更能有效抑制攜帶Y641N EZH2突變的KARPAS422細(xì)胞的生長(zhǎng)。在KARPAS422異種移植模型中，連續(xù)給予50mg/kg EEDi-5273 5周后即可實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退，且腫瘤完全消退至少維持到給藥后第114天，體現(xiàn)了持久的抗腫瘤效果。ADME和PK的研究結(jié)果表明EEDi-5273具有良好的成藥性。EEDi-5273對(duì)常見(jiàn)的細(xì)胞色素P450（CYP）酶無(wú)明顯的抑制和誘導(dǎo)作用，提示藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低。在各臨床前種屬以及人血漿中半衰期均大于2hr，具有良好的血漿穩(wěn)定性。總之，目前的研究數(shù)據(jù)表明，EEDi-5273是一種極具前景的EED抑制劑。
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