就在業(yè)內(nèi)人士討論每年一萬多美元的GLP-1減肥藥Wegovy®價(jià)格是否合理時(shí)，天價(jià)的先進(jìn)療法早已將人們對(duì)于傳統(tǒng)藥物的價(jià)格認(rèn)識(shí)徹底顛覆，動(dòng)輒幾十萬甚至上百萬美元的治療費(fèi)用，完全夠得上“當(dāng)驚世界殊”的標(biāo)準(zhǔn)了。基因療法的時(shí)代，天價(jià)藥物走入了人們的視野。

       從 bluebird 的地中海貧血一次性劑量治療藥物 Zynteglo （280 萬美元），到 CSL 和 uniQure的血友病 B 治療藥物 Hemgenix（350 萬美元），最昂貴藥品的價(jià)格上限像乒乓球記分牌一樣不斷被翻新。

       不僅基因療法創(chuàng)造出一系列天價(jià)藥物，就連傳統(tǒng)的小分子藥物也能在最貴藥物榜中占據(jù)一席之地，如Eiger BioPharmaceuticals在美國獲批的第一種用于 Hutchinson-Gilford 早衰綜合征和加工缺陷性早衰樣核纖層蛋白病的藥物Zokinvy®（Lonafarnib），每年的花費(fèi)約 170 萬美元。但與基因療法不同，它不一定能夠治愈疾病。

       前10名入選藥物模態(tài)中，基因療法（50%）占據(jù)了半壁江山，剩下的為小分子（20%）、蛋白質(zhì)（20%）和單克隆抗體（10%）（圖1）。其價(jià)格范圍是[86.26萬美元， 350萬美元]。近日Fierce Pharma總結(jié)了全球最昂貴藥物前10名榜單。

圖1. 全球最昂貴藥物模態(tài)分布圖

       最昂貴藥物榜第1名

       • 藥物：Hemgenix

       • 藥物類型：基因療法

       • 公司：CSL Behring/uniQure

       • 適應(yīng)癥：血友病B

       • 單劑價(jià)格：350 萬美元

       • 批準(zhǔn)時(shí)間：2022年

       最昂貴藥物的龍頭交椅歸屬CSL Behring 和 uniQure的血友病B藥物Hemgenix ，以高達(dá) 350 萬美元的價(jià)格成為這個(gè)世界上最昂貴的藥物。

       一次性基因療法Hemgenix，于去年 11 月獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療成人血友病 B，在它獲批之前血友病 B的常規(guī)治療方法為因子 IX 。

       血液病患者需要定期預(yù)防性輸注凝血因子 IX，以替代或增加低水平的凝血因子。因?yàn)檫@將是伴隨患者一生的治療過程，因此非常昂貴。

       Hemgenix的出現(xiàn)，使得凝血因子 IX輸注這個(gè)昂貴的療法，被一個(gè)天價(jià)療法取代，但后者的治療是一次性的。

       盡管這個(gè)價(jià)格“疑為天物”，但Hemgenix的開發(fā)商認(rèn)為，它將“為整個(gè)醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省大量成本”，并通過降低年出血率、減少或消除預(yù)防性治療，以及產(chǎn)生升高的凝血因子 IX，顯著降低 B 型血友病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

       CSL 表示，患有中度至重度 B 型血友病的患者，一生消耗醫(yī)療保健系統(tǒng)超過 2000 萬美元（凝血因子 IX輸注）。Hemgenix目前尚未上市，但CSL表示，它不久之后就會(huì)出現(xiàn)在美國市場。

       最昂貴藥物榜第2名

       • 藥物：Skysona

       • 藥物類型：基因療法

       • 公司：Bluebird bio

       • 疾病：腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）

       • 單劑價(jià)格：300萬美元

       • 批準(zhǔn)時(shí)間：2022年

       腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）是一種遺傳性疾病，會(huì)損害大腦神經(jīng)細(xì)胞的絕緣膜（髓鞘）。腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良令患者的身體無法代謝極長鏈脂肪酸（VLCFA），導(dǎo)致飽和 VLCFA 在大腦、神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺中積聚。

       在 Bluebird bio針對(duì)CALD的基因療法藥物Skysona曾經(jīng)占據(jù)了全球最昂貴藥物榜首的位置兩個(gè)月，但Hemgenix的獲批令其“偶失龍頭望”，但Skysona 300萬美元的單劑價(jià)格也足以令人咋舌。

       Skysona之前，最昂貴藥物榜首也是Bluebird的產(chǎn)品——β地中海貧血基因療法藥物Zynteglo，單劑價(jià)格280萬美元，但它也只保持了4周的榜首位置變讓位給Skysona。

       為了鼓勵(lì)采用基因療法，一些公司提供基于結(jié)果的交易方式，有些類似于常規(guī)商業(yè)無效退款的手段。例如Zynteglo，開發(fā)商Bluebird 承諾，如果治療失敗，將退還其價(jià)格的 80%。

       但對(duì)于旗下的另一款天價(jià)產(chǎn)品Skysona，Bluebird卻沒有前后一致地做出類似的保證。對(duì)于這種差別，Bluebird的解釋是，出于“CALD這種疾病的復(fù)雜性”。

       就 FDA 而言，復(fù)雜性在于它對(duì) Skysona 的種種疑問，因此FDA只是有條件地批準(zhǔn)了Skysona。為了保住批準(zhǔn)，Bluebird可能不得不補(bǔ)交證明其有效性的數(shù)據(jù)。

       Bluebird 今年3 月份，在波士頓兒童醫(yī)院給一名來自紐約的 6 歲男孩注射了第一劑商業(yè)化Skysona。除了基因療法的高昂的研發(fā)成本外，制造這種藥物本身也很昂貴，會(huì)導(dǎo)致高勞動(dòng)強(qiáng)度以及高時(shí)間成本。Bluebird 表示，從患者身上收集細(xì)胞后，需要 55 到 60 天才能生產(chǎn)出一劑 Skysona。

       CALD 極為罕見，在美國每年約有 50 人患此疾病。Bluebird預(yù)計(jì)每年治療約 10 名患者 (4 至 17 歲的男孩）。

       最昂貴藥物榜第3名

       • 藥物：Zynteglo

       • 藥物類型：基因療法

       • 公司：藍(lán)鳥生物

       • 疾病：輸血依賴性地中海貧血（Transfusion-dependent thalassemia）

       • 每劑成本：280 萬美元

       • 批準(zhǔn)時(shí)間：2022年

       貧血會(huì)使人感到疲倦、虛弱或氣短。在最嚴(yán)重的 β-thal 形式中，也稱為輸血依賴性地中海貧血 (TDT)，患者需要終生定期輸注紅細(xì)胞才能生存。如果不及時(shí)治療，這種疾病會(huì)損害器官并可能導(dǎo)致死亡。每 21000 名新生兒中就有一人患病。在美國有 1300 到 1500 人患有TDT。

       四年前，在 Bluebird 的基因療法 Zynteglo 在歐洲獲得監(jiān)管批準(zhǔn)后，該公司將輸血依賴性（β）地中海貧血（TDT）治療的價(jià)格定為 157.5 萬歐元（約合 180 萬美元）。但因?yàn)閮r(jià)格問題導(dǎo)致的“市場崩潰”，致使Bluebird于2021年8月退出歐洲市場。

       一年后，在美國 FDA 批準(zhǔn) Zynteglo 后，280萬美元的價(jià)格一度令其成為全世界最昂貴的療法。盡管價(jià)格令人震驚，但Bluebird指出，相對(duì)于患者每兩到五周需要輸血一次的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理費(fèi)用相比，280萬美元是一個(gè)相對(duì)便宜的價(jià)格。

       輸血療法，可能在患者的一生中造成超過600萬美元的費(fèi)用。Bluebird承諾，如果患者使用Zynteglo治療失敗，它們將退還 80% 的治療費(fèi)用。

       在 3 月下旬的季度報(bào)告中，Bluebird 表示，已經(jīng)有五個(gè)患者開始使用商業(yè)Zynteglo（細(xì)胞收集），但尚未注入治療。Bluebird 稱，從收集細(xì)胞到輸注細(xì)胞之間會(huì)有 70 到 90 天的制造間隔。

       最昂貴藥物榜第4名

       • 藥物：Zolgensma

       • 藥物類型：基因療法

       • 公司：諾華

       • 適應(yīng)癥：脊髓性肌萎縮癥（Spinal muscular atrophy, SMA）

       • 單劑價(jià)格：225 萬美元

       • 批準(zhǔn)時(shí)間：2019年

       脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 是一種遺傳病，它會(huì)使肌肉變?nèi)醪?dǎo)致運(yùn)動(dòng)問題。這是一種隨著時(shí)間的推移會(huì)變得更糟的嚴(yán)重疾病。SMA 是一種罕見的遺傳病，由 SMNA1 基因突變引起。美國每年約有 500 名嬰兒出生時(shí)患有 SMA。

       諾華的SMA基因療法藥物 Zolgensma也是一種一次性治療。Zolgensma 使用腺相關(guān)病毒作為載體，將人類 SMN 基因的功能拷貝傳遞到目標(biāo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞中，從而產(chǎn)生正常的 SMN 蛋白來支持肌肉功能。

       Zolgensma的價(jià)格為225萬美元。相比之下，首 款獲批用于治療SMA的藥物 ——Biogen 的 Spinraza，第一年的治療費(fèi)用為 75萬美元，之后為每年37.5萬美元。如果不計(jì)算與 Spiraza 注射相關(guān)的額外管理費(fèi)用，從第五年開始，Spiraza的累計(jì)成本就已經(jīng)超過了Zolgensma。

       針對(duì)高昂的價(jià)格，諾華通過提供靈活的支付模式來抵消標(biāo)價(jià)沖擊。其中包括將付款分?jǐn)偟轿迥陜?nèi)，以及患者只有在 Zolgensma 有效的條件下才需要繼續(xù)付款。Zolgensma 已經(jīng)獲得了有力的保險(xiǎn)政策扶持，覆蓋約 97% 的商業(yè)保險(xiǎn)患者和 86% 的Medicaid患者。

       在 3 月份的最新更新中，所有 10 名1 期試驗(yàn)的患者，他們參加的一項(xiàng)為期15 年的觀察性研究中，都鞏固了他們之前取得的里程碑治療結(jié)果，最長的隨訪時(shí)間達(dá)到 7 年半。更重要的是，在隨訪期間，另外三名患者在協(xié)助下成功站立。

       最昂貴藥物榜第5名

       • 藥物：Myalept

       • 藥物類型：蛋白質(zhì)

       • 公司：Chiesi Farmaceutici

       • 適應(yīng)癥：瘦素缺乏癥（Leptin deficiency）

       • 每年成本：126萬美元

       • 批準(zhǔn)時(shí)間：2014年

       瘦素受體缺乏癥會(huì)導(dǎo)致新生兒出生后最初幾個(gè)月出現(xiàn)嚴(yán)重肥胖。受影響的人出生時(shí)體重正常，但他們經(jīng)常感到饑餓并迅速增重。極度饑餓會(huì)導(dǎo)致慢性暴飲暴食（食欲過盛）和肥胖。

       在基因療法出現(xiàn)之前，瘦素缺乏癥藥物 Myalept®（Metreleptin） 在全球最昂貴藥物的年度排名中就已經(jīng)占據(jù)領(lǐng)先地位。Myalept是用于治療各種形式的血脂異常的激素瘦素的合成類似物。

       在日本，它已被批準(zhǔn)用于包括脂肪代謝障礙在內(nèi)的代謝紊亂。在美國，它還被批準(zhǔn)作為治療瘦素缺乏癥并發(fā)癥的替代療法，用于先天性全身性或后天性全身性脂肪營養(yǎng)不良患者。

       Myalept每年的治療費(fèi)用約為 126 萬美元。根據(jù)制造商Chiesi 的說法，一瓶Myalept的售價(jià)為 5867.52 美元，患者平均每月使用 18 瓶，導(dǎo)致每月105615 美元的費(fèi)用。

       Myalep在其開發(fā)過程中已經(jīng)數(shù)易其手，從Amylin Pharmaceuticals到BMS，再到阿斯利康，阿斯利康后來以 3.25 億美元的價(jià)格將 Myalept 剝離給了 Aegerion Pharmaceuticals。

       2019 年，在 Amryt Pharma收購了 Aegerion 之后，它成了Amryt的產(chǎn)品。2023年，意大利的Chiesi Farmaceutici 以 14.8 億美元的價(jià)格收購了Amryt，Myalept最終成為Chiesi藥物。

       Myalep是唯一獲準(zhǔn)治療瘦素缺乏癥這種罕見疾病的藥物，因此沒有更便宜的選擇。2021 年，Myalept 的全年銷售額為 1.41 億美元。

       最昂貴藥物榜第6名

       • 藥物：Zokinvy (Lonafarnib)

       • 藥物類型：小分子

       • 公司：Eiger BioPharmaceuticals

       • 適應(yīng)癥：Hutchinson-Gilford 早衰綜合征和加工缺陷型早衰樣核纖層蛋白病

       • 每年成本：107 萬美元

       • 批準(zhǔn)時(shí)間：2020年

       Hutchinson-Gilford 早衰綜合征和加工缺陷型早衰樣核纖層蛋白病是罕見的遺傳病，會(huì)導(dǎo)致過早衰老和死亡，患者會(huì)因細(xì)胞中有缺陷的早衰蛋白（progerin）或早衰蛋白樣蛋白的積累而加速心血管疾病。

       大多數(shù)患者在 15 歲之前死于心力衰竭、心臟病發(fā)作或中風(fēng)。在Zokinvy獲得批準(zhǔn)之前，唯一的治療選擇為針對(duì)疾病引起的并發(fā)癥的支持性護(hù)理和療法。據(jù)估計(jì)，全世界有 400 人受到 Hutchinson-Gilford 的折磨，而加工缺陷型早衰樣核纖層蛋白病的患病人數(shù)約為 200 人。

       Zokinvy 是一種孤兒藥，于 2020 年獲得批準(zhǔn)，是美國首 個(gè)獲批用于治療 1 歲及以上患者 Hutchinson-Gilford 早衰綜合征和加工缺陷型早衰樣核纖層蛋白病的藥物。Zokinvy 是小分子藥物，不是基因療法，因此不能治愈，每年費(fèi)用為107萬美元。

       在 Eiger 獲得該藥之前，Zokinvy 由Merck & Co.開發(fā)。Eiger 于 2018 年獲得許可。Merck & Co. 此前免費(fèi)向早衰樣研究人員提供該藥物。在 Zokinvy 獲批之際，Eiger 獲得了一張罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)憑證（PRV），可用于加速 FDA 對(duì)未來一款藥物的審評(píng)。

       2018年，Eiger 以 9500 萬美元的價(jià)格出售了這張PRV優(yōu)惠券，并將收益分配給幫助開發(fā)該藥物的 Progeria Research Foundation。

       最昂貴藥物榜第7名

       • 藥物：Danyelza

       • 藥物類型：單克隆抗體

       • 公司：Y-mAbs Therapeutics

       • 適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Relapsed or refractory high-risk neuroblastoma）

       • 每年成本：101萬美元

       • 批準(zhǔn)時(shí)間：2020年

       復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤是指已經(jīng)接受過治療的患者神經(jīng)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)。接受高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療并獲得初步緩解的兒童中，大約有一半會(huì)復(fù)發(fā)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤 (NB) 是一種在某些類型的神經(jīng)組織中形成的癌癥。

       它最常從腎上腺開始，但也可以在頸部、胸部、腹部或脊柱中發(fā)展。癥狀可能包括骨痛、腹部、頸部或胸部腫塊，或皮下無痛性藍(lán)色腫塊。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)生通常是由于早期發(fā)育過程中發(fā)生的基因突變，尚未發(fā)現(xiàn)涉及環(huán)境因素。在診斷時(shí)，癌癥通常已經(jīng)擴(kuò)散。

       Y-mAbs 的 Danyelza 于 2020 年獲得批準(zhǔn)，用于治療某些 1 歲及以上患有復(fù)發(fā)或難治性高風(fēng)險(xiǎn)骨或骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患者。

       Danyelza 是Y-mAbs Therapeutics 唯一獲批的產(chǎn)品，但卻引發(fā)轟動(dòng)。該藥物每瓶的價(jià)格超過 21000 美元，每位患者每年花費(fèi)約 101 萬美元。根據(jù) GoodRx 的數(shù)據(jù)，2021 年 12 月，Y-mAbs Therapeutics 將該藥的價(jià)格提高了 3.5%。

       Y-mAbs 在今年3 月份的收益報(bào)告中透露，Danyelza 2022 年的收入為 4930 萬美元，與 2021 年相比增長了 50%。Y-mAbs預(yù)計(jì)Danyelza2023年將帶來 6000 萬至 6500 萬美元的收入。Danyelza 最近還在中國獲得批準(zhǔn)，并計(jì)劃于 2023 年上半年在中國上市。

       需要指出的是，Danyelza加速批準(zhǔn)的產(chǎn)物。這意味著Y-mAbs必須在確認(rèn)試驗(yàn)中證明該藥物的功效才能贏得完全認(rèn)可，以確保其長期可用性。

       除了Danyelza 之外，Y-mAb的另一種名為 131I-omburtamab 的神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療藥物于 2022 年 12 月遭到 FDA 拒絕。今年年初，Y-mAb進(jìn)行了裁員并精簡了管線。

       最昂貴藥物榜第8名

       • 藥物：Kimmtrak

       • 藥物類型：蛋白質(zhì)

       • 公司：Immunocore

       • 適應(yīng)癥：葡萄膜黑色素瘤（Uveal melanoma）

       • 每年費(fèi)用：97萬5520 美元

       • 批準(zhǔn)時(shí)間：2022年

       虹膜的葡萄膜黑色素瘤通常是一種生長緩慢且很少擴(kuò)散到身體其他部位的小腫瘤。睫狀體和脈絡(luò)膜的葡萄膜黑色素瘤通常是較大的腫瘤，并且更有可能擴(kuò)散到身體的其他部位。

       葡萄膜黑色素瘤是成人中最常見的眼癌類型。每年在美國約有 1700 例診斷。局部放療常用于預(yù)防轉(zhuǎn)移，但約半數(shù)患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后預(yù)后不佳。

       Immunocore 的 Kimmtrak® 于 2022 年 1 月獲得批準(zhǔn)，是第一個(gè)治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法，也是第一個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的 T 細(xì)胞受體療法。該藥物是一種雙特異性藥物，由與 CD3 融合的 T 細(xì)胞受體組成，可將 T 細(xì)胞重定向至靶向糖蛋白 100 陽性細(xì)胞。

       Kimmtrak 裝在一次性小瓶中，每周輸注一次。Immunocore 以每瓶 1萬8760 美元的價(jià)格推出該藥物，這意味著每年的成本為 97萬5520 美元。2022 年， Kimmtrak 的銷售額為 1.41 億美元。

       最昂貴藥物榜第9名

       • 藥物：Luxturna

       • 藥物類型：基因療法

       • 公司：Spark Therapeutics

       • 適應(yīng)癥：雙等位基因 RPE65 介導(dǎo)的遺傳性視網(wǎng)膜疾病

       • 每次治療費(fèi)用：85萬美元

       遺傳性視網(wǎng)膜疾病是一組異質(zhì)性眼神經(jīng)退行性疾病，由 250 多種致病基因中的任何一種基因突變引起。它們的主要特征是進(jìn)行性視網(wǎng)膜變性，導(dǎo)致嚴(yán)重的視力障礙和失明。

       由 RPE65 基因中已確認(rèn)的雙等位基因突變引起的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，該基因編碼全反式視黃酯異構(gòu)酶，是一種對(duì)視覺周期至關(guān)重要的酶。這種疾病是一種嚴(yán)重威脅視力的常染色體隱性遺傳病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視桿－視錐細(xì)胞形式介導(dǎo)的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，最終發(fā)展為完全失明。

       Spark Therapeutics 開發(fā)了基因療法藥物L(fēng)uxturna，針對(duì)雙等位基因 RPE65 介導(dǎo)的遺傳性視網(wǎng)膜疾病。Luxturna 在2017 年 12 月獲批，售價(jià) 85萬美元，或每只眼睛 42.5萬美元。

       最昂貴藥物榜第10名

       • 藥物：Folotyn（Pralatrexate）

       • 藥物類型：小分子

       • 公司：Acrotech Biopharma

       • 疾病：復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（Relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma）

       • 每年費(fèi)用：84萬2585 美元

       外周 T 細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，在淋巴組織中形成，被認(rèn)為具有侵襲性或快速生長。

       Acrotech Biopharma 的小分子藥物Folotyn針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，早在2009 年就已經(jīng)獲得FDA 的批準(zhǔn)，但目前仍然能夠躋身最昂貴藥物排行榜前10名。每年費(fèi)用為84萬2585美元，患者通常每年需要大約 135 瓶這種藥物。