要說近兩年創(chuàng)新藥哪個細分賽道最火，那非抗體偶聯(lián)藥物(ADC)莫屬，國內(nèi)生物技術公司不斷刷新的授權轉讓交易總額記錄，也讓越來越多的后來者參與其中。但事實上，隨著首 款國產(chǎn)雙抗的獲批大賣，標志著雙抗賽道的競賽正式打響。相較于腫瘤治療的ADC，在雙抗賽道，我國有更多極具想象力的研發(fā)管線，有更多走在國際前沿的生物技術公司。

       友芝友生物就是雙抗賽道中具備超強自研實力的一家。

       PART.01

       全方位雙抗平臺

       近日，友芝友生物收獲了兩款重磅在研項目Y332和Y400的臨床試驗申請批準（IND）。創(chuàng)新藥經(jīng)歷了一輪“泡沫”和“寒冬”之后，這兩個項目在近期一眾臨床批件中顯得尤為亮眼。

       Y332和Y400的質(zhì)地如何，我們暫且按下不表，因還未登陸資本市場，友芝友生物顯得十分低調(diào)。在生物技術公司中，對抗體藥物研發(fā)最常見的總結是“單抗看靶點，雙抗看平臺”，對專注于雙抗的生物技術公司來說，研發(fā)平臺是實力的象征。

       因此，要評價深耕于雙抗研發(fā)的友芝友生物實力，我們需先從其研發(fā)平臺入手了解。

       簡單來講，雙抗是將兩個不同的單抗結構融合而形成的。但事實上，雙抗的研發(fā)遠要比我們想象的復雜，涉及到雙鏈錯配這一特有的技術難點。因分子結構是否存在Fc片段引起的組織滲透性、免疫原性、半衰期、穩(wěn)定性等問題，以及功能性、親和力、效價、抗原特性等多方面問題，雙抗藥物研發(fā)門檻非常高，要達到安全性、有效性、成藥性平衡的難度遠高于單抗藥物。

       縱觀國內(nèi)生物技術公司，幾乎所有具備相當技術實力的創(chuàng)新藥企都在探索布局雙抗藥物管線。而在雙抗藥物開發(fā)的創(chuàng)新比拼中，自主構建了雙抗核心技術平臺的企業(yè)，往往掌握了更大的主動權，跑得更快、更遠。

       具體而言，不同的雙抗技術平臺，在針對不同靶點的雙抗藥物設計和開發(fā)中各有所長，而不同的靶點則對應了生物技術公司差異化的優(yōu)勢適應癥布局。

       友芝友生物作為國內(nèi)最早專注于雙抗研發(fā)的生物技術公司之一，已經(jīng)成功創(chuàng)建四個專有的平臺，包括YBODY®、Check-BODY、Nano-YBODY™及UVAX®平臺。

       上文提到的Y400和Y332，均出自Nano-YBODY™平臺。Nano-YBODY™平臺專為開發(fā)高濃度四價對稱性BsAb而設計，Nano-YBODY™分子由以下部分組成：具有兩個Fab部分的典型IgG抗體和單域抗體(sdAb)的兩個重鏈可變域(VHH)。通過應用基因工程技術，使用蛋白連接子將IgG抗體的兩個重鏈與兩個VHH片段分別連接起來，使得Fab和VHH部分都顯示出對各靶點的高親和力。

       Nano-YBODY™分子在表達水平、純化率、可溶性和穩(wěn)定性方面都表現(xiàn)出了卓越的成果。

       來源：友芝友生物招股書

       除了Nano-YBODY™，友芝友生物還擁有全球首 個專門開發(fā)scFv-Fab-Fc結構的非對稱IgG類雙抗平臺YBODY®，并基于該平臺開發(fā)出了M701（EpCAM/CD3雙抗）、M802（HER2/CD3雙抗）和Y150（CD38/CD3雙抗）；專為開發(fā)四價對稱性雙抗而設計的Check-BODY平臺，基于該平臺開發(fā)了Y101D（PD-L1/TGF-β雙抗）。

       那么，通過Nano-YBODY™開發(fā)的Y332和Y400，又擁有什么樣的潛質(zhì)使得它們能受到市場的廣泛關注呢？

       PART.02

       爭議靶點的希望已顯

       Y332是一款VE GF/TGF-β雙特異性抗體，通過同時靶向VE GF和TGF-β，Y332釋放了阻斷這兩種通路的治療潛力，在協(xié)同效應下改變癌癥患者的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），恢復患者失調(diào)的抗腫瘤免疫力。

       此外，TGF-β信號通路和TGF-β誘導的缺氧TME條件促進了腫瘤細胞中VE GF的表達。因此，Y332通過阻斷TGF-β降低了腫瘤細胞的VE GF表達，從而擴大了其自身對VE GF的抑制作用，靶點具有潛在的協(xié)同機制。

       來源：CED官網(wǎng)

       在臨床上，抗VE GF單抗已顯示出可接受的安全性和有效性，但是針對TGF-β這一靶點，科學界存在諸多不同的聲音。轉化生長 因子-β(TGF-β)是一個結構相關的蛋白質(zhì)家族，作為腫瘤抑制因子和腫瘤啟動因子，在癌癥中具有雙重作用。作為腫瘤抑制因子，在癌癥早期誘導細胞生長阻滯和細胞凋亡，而作為腫瘤啟動因子，在腫瘤發(fā)展后期誘導遷移和刺激上皮細胞向間質(zhì)細胞的轉變。

       有觀點認為，TGF-β在腫瘤發(fā)展的不同時期扮演的不同角色可能影響藥物的療效，如促進T細胞向Treg分化；另外，腫瘤轉移是一個非常復雜的過程，與諸多靶點關聯(lián)密切，TGF-β可能淪為輔助性靶點。特別是自2021年以來默克的雙功能抗體-受體融合蛋白M7824（PD-L1/TGF-β）臨床試驗不斷遭遇失敗以后，給這一靶點的研發(fā)又蒙上了一層陰影。

       臨床上具有多款靶向TGF-β通路的在研藥物，作為阻斷TGF-β及其受體的相互作用的單克隆抗體，諾華的NIS793已在胰 腺癌適應癥推進到III期臨床，預計2025年申報上市。NIS793的臨床研究已證實，阻斷TGF-β有助于逆轉癌癥的纖維化環(huán)境，促進化藥和免疫細胞進入胰 腺癌癥組織并發(fā)揮有效作用。

       友芝友生物的Y332利用VE GF和TGF-β靶點的互補和協(xié)同作用，可能比抗VE GF或抗TGF-β單抗更有效，并且具備可比的安全性。

       在臨床前研究中，Y332均對VE GF及TGF-β表現(xiàn)出高親和力。另外，Y332還可以和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，以增強抗腫瘤作用。在EMT-6-hPD-L1原位腫瘤模型中（首次給藥時的腫瘤體積約為200mm3），Y332D（Y332的小鼠替代分子）聯(lián)合抗PD-1抗體的療效（完全緩解（CR）：42.9%）相比抗VE GF抗體聯(lián)合抗PD-1抗體的療效更佳。

       Y332D+抗PD-1組合的顯著抗腫瘤功效，TV指腫瘤體積（tumor volume），來源：友芝友生物招股書

       截至目前，全球范圍內(nèi)尚未有任何靶向VE GF/TGF-β的藥物獲批上市，并且僅有一款VE GF/TGF-β抗體受體融合蛋白處于I/II期臨床試驗階段以及一款靶向PD-L1/VE GF/TGF-β的多特異性抗體處于I期臨床試驗階段，競爭相對較小。

       全球范圍內(nèi)靶向VE GF/TGF-β研發(fā)情況，來源：友芝友生物招股書

       因此，我們看到，Y332擁有首 創(chuàng)藥物(First-in-class)的潛質(zhì)，且在驗證TGF-β有效性的前進道路上，Y332或許會帶來驚喜。

       PART.03

       稀缺重磅眼藥

       Y400是一款抗VE GF及抗血管生成素-2（ANG2）的雙特異性抗體，同樣基于友芝友生物Nano-YBODY™雙抗平臺開發(fā)，適應癥為治療新生血管性年齡相關性黃斑變性。

       VE GF和ANG2是在血管生成、血管新生和細胞遷移中起重要作用的蛋白質(zhì)，這些分子的異常上調(diào)引起炎癥、破壞內(nèi)皮細胞層的穩(wěn)定性，進而導致高血管通透性。VE GF/ANG2雙抗同時結合VE GF和ANG2，防止內(nèi)皮屏障破裂，可以減輕濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)及糖尿病性黃斑水腫(DME)的癥狀。

       來源：CDE官網(wǎng)

       作為一款稀缺的眼科藥物，該如何評估Y400的前景？

       正巧，與Y400同為VE GF/ANG2雙抗的全球首 款眼科雙抗藥物法瑞西抗體（faricimab）新適應癥IND也于近期獲得批準。

       Faricimab是一款由羅氏開發(fā)的VE GF/ANG2雙抗，具有120mg/mL的高濃度制劑，已于全球多個國家獲批上市。在年齡相關性黃斑變性(AMD) 和糖尿病性黃斑水腫( DME) 的 III 期臨床試驗中，與每8周注射一次的阿柏西普(aflibercept) 相比，使用faricimab治療可以獲得類似甚至更好的視力改善效果，并且更多的患者可以延長治療間隔時間。具體而言，在 AMD 的 III 期臨床試驗中，有45％的患者faricimab注射間隔時間可達16周，79％的患者faricimab注射間隔時間在12周以上；而在 DME 的 III 期臨床試驗中，超過50%的患者faricimab注射間隔時間可達16周，超過70%的患者注射間隔治療時間可達12周以上。另外，相較于阿柏西普，使用 faricimab 還可以獲得更好的黃斑中心凹厚度改善，并且黃斑水腫消失的比例更高?？傮w而言，faricimab 在治療上述兩種眼部疾病方面表現(xiàn)出了讓人滿意的效果，并且拓展了患者治療選擇的范圍。

       上市以來，faricimab已成為羅氏最強增長動力，2022年全年銷售額5.91億瑞士法郎（6.19億美元），2023年第一季度全球銷售額更是達到4.32億瑞士法郎（4.86億美元），同比增長約20倍。羅氏預測faricimab在2023年銷售額將超過20億美元。

       來源：羅氏官網(wǎng)

       目前，在中國市場中僅有3款VE GF抑制劑眼科生物藥用于治療眼底病，分別為諾華的雷珠單抗、康弘藥業(yè)的康柏西普和拜耳的阿柏西普。

       盡管這些VE GF抑制劑已取得了可觀的市場規(guī)模，但是仍存在一些不足：一是需要頻繁眼內(nèi)注射才能獲得良好的療效，而頻繁給藥會對患者帶來經(jīng)濟負擔，還需要患者克服恐懼。因此，減少注射頻率也是眼底病患者考慮的重要因素。目前針對濕性AMD，雷珠單抗和阿柏西普全年按照標準治療需要注射的次數(shù)分別為12次和6次。

       相較于以上2款VE GF抑制劑，faricimab為每3-4月注射一次，而Y400在等摩爾濃度注射下有效結合價位是faricimab的2倍，具有同類最優(yōu)藥物(Best-in-class)潛質(zhì)。

       在眼科藥物中，高濃度制劑是成功的重要因素之一，Y400濃度達到140mg/ml，要高于faricimab的120mg/ml。此外，Y400抗VE GF和抗ANG2部分都是二價，而faricimab的抗VE GF和抗ANG2部分都為單價。

       Y400與法瑞西抗體部分數(shù)據(jù)比較，來源：友芝友生物招股書

       目前除了Y400和faricimab，在中國還有一款VE GF/ANG2雙抗以及一款VE GF/ANG2融合蛋白，均處于臨床I期階段，分別為信達生物的IBI324和奧賽康的ASKG-712。

       值得一提的是，Y400已于2022年7月授權轉讓給了康哲藥業(yè)，首付款500萬美元，首付款及里程碑付款等共計最高2.2億美元。此外，友芝友生物亦有權收取Y400年度銷售凈額的個位數(shù)百分比作為許可費。在臨床前階段就能得到眼科藥物龍頭的青睞，可見Y400的質(zhì)地確實不錯。

       國內(nèi)VE GF/ANG2雙抗及融合蛋白臨床研發(fā)情況，來源：友芝友生物招股書

       PART.04

       結      語

       事實上，在友芝友生物的研發(fā)管線中還擁有許多富有差異化和競爭力的在研項目，在T細胞接合的雙抗管線發(fā)展階段和數(shù)量方面均位居國內(nèi)首位。目前友芝友生物已完成了多輪融資，不僅國資進場，明星投資機構加持，更是有石藥集團作為主要股東之一一路護航，相信很快就能在資本市場亮相，值得期待。

       參考資料：

       1、友芝友生物官網(wǎng)、招股書等

       2、《全球首 款眼科雙抗，國內(nèi)新適應癥上市申請獲受理》，新鮮事，2023-4-12

       3、《深度報告：市場供需新形勢下，民營醫(yī)療、連鎖醫(yī)療的機遇在哪里？》，診鎖界，2022-12-22

       4、《眼底病治療藥——血管內(nèi)皮生長 因子抑制劑概況》，知乎，2022-3-30

       5、《TGF-β+PD-L1能否真正實現(xiàn)1+1＞2？國內(nèi)領跑者，恒瑞、岸邁 生物》，藥智網(wǎng)，2021-6-8

       6、《從技術難點剖析“為什么雙抗研發(fā)看平臺”》，中關村產(chǎn)業(yè)研究院，2021-3-23