抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）是近幾年抗癌的“超級明星”藥物，因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成為抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)和重要趨勢，受到越來越多的關(guān)注，2023年4月7日，CDE官網(wǎng)發(fā)布了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，（成文日期：2023年4月6日），自發(fā)布之日起實(shí)施，該指南的落地實(shí)施，將加速助力ADC藥物臨床研發(fā)效率，研究者在開發(fā)過程中，除了必須遵循抗腫瘤藥物的一般研發(fā)規(guī)律，還應(yīng)該注重以臨床需求為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合分子結(jié)構(gòu)和機(jī)制特征，關(guān)注臨床研發(fā)要點(diǎn)，深入探索分析自身臨床優(yōu)勢，合理制定開發(fā)策略，不斷為腫瘤患者帶來新的希望，本文和大家一起學(xué)習(xí)ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)和審評中需要特殊關(guān)注的問題。

       以臨床需求為導(dǎo)向，

       合理設(shè)計“抗癌生物導(dǎo) 彈”

       近年來，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，簡稱ADC）被業(yè)界人士稱為靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的“生物導(dǎo) 彈”，ADC是指由靶向特異性抗原的抗體藥物與有效載荷（如小分子細(xì)胞毒 藥物）通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子細(xì)胞毒 藥物的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)和抗體藥物的腫瘤靶向性，通俗地講，ADC藥物主要由三個部分組成：分別是負(fù)責(zé)選擇性識別和靶向腫瘤的單克隆抗體+連接抗體與有效載荷的連接子+有效載荷（payload，目前常為小分子細(xì)胞毒 藥物），ADC的優(yōu)勢是在抗體藥物高特異性的基礎(chǔ)上，增加了對腫瘤具有更強(qiáng)殺傷力的細(xì)胞毒 性小分子藥物，結(jié)構(gòu)示意圖如下：

       ADC藥物的研發(fā)應(yīng)該本著以臨床價值為導(dǎo)向的原則，以解決臨床需求為目標(biāo)，積極開展作用機(jī)制研究，并以此為基礎(chǔ)有針對性地精心設(shè)計ADC，使其獲益大于風(fēng)險。ADC藥物的研發(fā)立題主要在于克服有效載荷的限制性毒 性、擴(kuò)大治療窗和提高抗腫瘤療效。ADC藥物的開發(fā)需要關(guān)注并綜合考慮以下要素：

       1、靶抗原的選擇

       三方面考慮：

       1)特異性：靶抗原應(yīng)僅在或主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，或僅在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)或表達(dá)很少，以降低脫靶作用及其毒 性。

       2)非分泌性：選擇的靶抗原應(yīng)該具有胞外域且為非分泌的，即靶抗原應(yīng)該在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。分泌的抗原會結(jié)合血液循環(huán)中的ADC，這樣會減少與病灶部位腫瘤結(jié)合的ADC，從而導(dǎo)致對腫瘤靶向性降低。

       3)可有效內(nèi)化：ADC藥物的抗體識別靶抗原后在受體介導(dǎo)下，經(jīng)細(xì)胞本身的內(nèi)吞作用使ADC－抗原復(fù)合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部從而發(fā)揮作用。

       2、單克隆抗體

       需要根據(jù)擬針對的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)以及靶向抗原的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在靶細(xì)胞的快速結(jié)合和內(nèi)化效率的平衡中，選擇與抗原表位親和力恰當(dāng)和分子量大小適中的抗體。

       3、連接子

       分為可裂解型和不可裂解型。

       1)對于可裂解型連接子，需關(guān)注其是否足以識別循環(huán)系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間的環(huán)境差異，從而準(zhǔn)確地釋放游離的細(xì)胞毒 藥物。

       2)對于不可裂解型連接子，其最大優(yōu)勢在于可以降低脫靶毒 性，但因其產(chǎn)生的游離有效載荷具有更低的膜滲透性，較難發(fā)揮有效載荷的旁觀者效應(yīng)。

       4、有效載荷

       宜選擇毒 性效價高、生理?xiàng)l件下穩(wěn)定和潛在藥物相互作用小的小分子藥物。

       ADC類抗腫瘤藥物地臨床研發(fā)中

       需要特殊關(guān)注的問題

       開發(fā)ADC藥物的主要目標(biāo)是通過將有效載荷靶向遞送到特定部位，以實(shí)現(xiàn)有效載荷的全身暴露相對較低，有效地提高抗腫瘤治療的獲益風(fēng)險比。由于ADC藥物在選取靶抗原、有效載荷、連接子以及偶聯(lián)方式等方面各有不同，使其結(jié)構(gòu)上存在多樣性和復(fù)雜性，也決定了其在制造、質(zhì)量控制和臨床研發(fā)中存在諸多挑戰(zhàn)，該指導(dǎo)原則在“臨床研發(fā)中的關(guān)注要點(diǎn)”中，闡述了ADC在臨床研發(fā)過程中，在同一靶抗原不同藥物間療效的差異、同一藥物針對不同靶抗原表達(dá)狀態(tài)療效的差異、最 佳給藥策略的確定、關(guān)注脫靶的安全性風(fēng)險、聯(lián)合用藥等方面需特關(guān)注的問題。包括但不限于：

       1、在同一靶抗原不同藥物間療效的差異

       對于ADC藥物來說，需要根據(jù)研發(fā)目的、臨床前研究和早期臨床研究階段的數(shù)據(jù)等，選擇恰當(dāng)?shù)哪繕?biāo)適應(yīng)癥。建議在早期研究中開發(fā)全面、科學(xué)和可靠的靶抗原檢測方法，充分探索在不同瘤種中的有效性數(shù)據(jù)，可采用多重擴(kuò)展隊(duì)列試驗(yàn)設(shè)計，同時入組多個不同瘤種的隊(duì)列，比較廣泛地探索其有效性、安全性和給藥方案的合理性，為后續(xù)確定目標(biāo)適應(yīng)癥提供充分依據(jù)。

       【示例】以人表皮生長因子受體2（HER2）為靶抗原的ADC藥物為例，理論上其對HER2過表達(dá)/突變的腫瘤應(yīng)均有效，包括乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌等，但已有研究數(shù)據(jù)表明，針對HER2靶抗原的不同ADC藥物，因?yàn)檫B接子、有效載荷藥物及偶聯(lián)方式等不同，可能呈現(xiàn)不完全相同的PK、藥效動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）、有效性和安全性特征。如某一藥物治療HER2陽性乳腺癌有效，但用于HER2陽性胃癌并未取得明顯的臨床獲益，而另一藥物在HER2陽性的乳腺癌患者和胃癌患者中均有效。

       2、同一藥物針對不同靶抗原表達(dá)狀態(tài)療效的差異

       采取何種富集人群的臨床開發(fā)策略對ADC藥物的研發(fā)上市十分重要，鼓勵研發(fā)人員在早期臨床試驗(yàn)階段就積極開展較為深入的生物標(biāo)志物探索性研究，根據(jù)ADC的靶點(diǎn)特征探索預(yù)測性生物標(biāo)志物、預(yù)后性生物標(biāo)志物以及藥效學(xué)生物標(biāo)志物等。

       【示例】從現(xiàn)有的ADC藥物臨床研究數(shù)據(jù)來看，某些ADC藥物對于靶抗原低表達(dá)的腫瘤也具有一定的抗腫瘤活性，如已有靶向HER2抗原的ADC藥物在臨床試驗(yàn)中證實(shí)其對于HER2低表達(dá)的腫瘤也具有明確的療效。

       3、最 佳給藥策略的確定

       最 佳給藥策略的選擇需綜合考慮抗體和有效載荷之間的PK和PD差異，因此，在早期研究階段除了評估劑量-效應(yīng)關(guān)系，還應(yīng)全面了解ADC藥物、組成部分及藥理活性代謝物（如果有）的PK和PD，并盡可能探索其與安全性和有效性結(jié)果之間的關(guān)系，從而及時合理調(diào)整給藥方案。

       【示例】對由于血清峰濃度過高引起主要毒 性的ADC，可以采用有效低劑量的分次給藥策略，降低血清峰值濃度，從而提高安全性和耐受性。

       4、關(guān)注脫靶的安全性風(fēng)險

       與靶向相關(guān)的安全性風(fēng)險相比，脫靶相關(guān)的不良反應(yīng)在多數(shù)情況下可能是ADC不良反應(yīng)的主要因素。導(dǎo)致脫靶毒 性的原因可能包括：

       1)有效載荷釋放到血液循環(huán)中（例如：由于連接子不穩(wěn)定或細(xì)胞外蛋白酶使得載荷在細(xì)胞外釋放）；

       2)非特異性內(nèi)吞機(jī)制（例如巨胞飲作用和微胞飲作用）及受體依賴的內(nèi)吞機(jī)制，能內(nèi)化整個ADC或游離載荷；

       3)旁觀者效應(yīng)等。

       【示例】具有相同類型或作用機(jī)制的不同有效載荷所表現(xiàn)的安全性特征常各不相同。如一甲基澳瑞他汀F（MMAF）和一甲基澳瑞他汀E（MMAE）都屬于微管蛋白抑制劑，但是MMAF眼毒 性常見，而MMAE眼毒 性發(fā)生率并不高，但貧血、中性粒細(xì)胞減少等發(fā)生率較高。

       5、聯(lián)合用藥

       可能的聯(lián)合增效機(jī)制包括如下：

       1)促進(jìn)抗腫瘤免疫：ADC藥物可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，改變腫瘤組織的免疫微環(huán)境，當(dāng)與免疫治療聯(lián)合使用，可以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性，這很大程度上取決于有效載荷的特性。

       2)增加ADC向腫瘤組織的輸送：例如靶向VE GF信號通路的藥物，可能通過促進(jìn)腫瘤血管正?；瘉砀纳艫DC向腫瘤組織的輸送。

       3)聯(lián)合后增強(qiáng)有效載荷活動和/或合成的殺傷力。

       4)調(diào)節(jié)抗體靶蛋白表達(dá)：增加腫瘤細(xì)胞表面靶抗原表達(dá)的藥物可能會促進(jìn)抗體－抗原結(jié)合。

       5)增強(qiáng)抗原轉(zhuǎn)換或降解的藥物：可能會促進(jìn)ADC藥物的攝取和有效載荷的切割和釋放等。

       參考文獻(xiàn)

       [1] http://www.cde.org.cn、2022年CSCO會議資料等