細胞周期是細胞生命活動的基本過程，控制著細胞從靜止期轉向生長增殖期。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）和細胞周期蛋白（Cyclins）是整個細胞周期調(diào)控機制中的核心分子。
CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，和cyclin相互作用，共同調(diào)控細胞周期和轉錄，目前已發(fā)現(xiàn)近20個CDKs。
根據(jù)功能，CDKs可分為兩大類：一類CDKs參與細胞周期調(diào)控，抑制增殖，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一類CDKs參與轉錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
CDK9在RNA轉錄中起關鍵作用，是陽性轉錄延伸因子b(P-TEF b）的一個亞基，可以磷酸化RNA聚合酶Ⅱ(Pol II）陰性延伸因子（NELF)、DRB敏感性誘導因子（DSIF)，以及RNA聚合酶Ⅱ的C末端結構域中的Ser2殘基，最終觸發(fā)RNA延伸。
CDK9激活引起的抗凋亡因子骨髓細胞白血病1(MCL-1）的過度表達將導致惡性腫瘤細胞轉化，因此抑制CDK9將下調(diào)MCL-1，從而抑制腫瘤生長。
CDK9抑制劑研發(fā)進展幾何？
CDK9抑制劑是繼CDK4/6抑制劑之后又一潛力抗腫瘤藥物研發(fā)方向。目前，全球已有多款CDK9抑制劑進入臨床試驗階段，詳見下表。其中AZD-4573、KB-0742等已進入2期臨床，AZD-4573是阿斯利康從Probiodrug引進的一款CDK9抑制劑，靜脈注射使用，適應癥主要包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤等。
全球部分已進入臨床試驗階段的CDK9抑制劑
資料來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料
KB-0742是一款高選擇性的CDK9抑制劑，通過抑制CDK9的活性，可以降低致癌基因MYC的表達，目前在1/2期臨床試驗中用于治療攜帶MYC擴增的實體瘤患者。
2021年11月公布的其針對實體瘤的初步數(shù)據(jù)顯示，KB-0742具有較長的血漿半衰期，并且表現(xiàn)出劑量依賴性靶點抑制活性。
處于1/2期臨床的fadraciclib是一種高選擇性、強效、口服和靜脈注射的CDK2/9抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)表明，fadraciclib 可能使患有某些周期蛋白E成癮或MYC擴增的實體瘤的患者受益，包括某些形式的乳腺癌、神經(jīng)母細胞瘤、卵巢癌、子宮漿液性癌以及成人和兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如ALL、AML、B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
2022年10月公布的fadraciclib口服治療晚期實體瘤和淋巴瘤的1/2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：在可評估反應的18名患者中，接受治療的3名T細胞淋巴瘤患者中有2名獲得了部分反應，15名患有各種實體瘤的患者中有11名獲得了穩(wěn)定的疾病，且未觀察到劑量限制性毒 性。
SYHX1903為一種高選擇性的周期蛋白依賴的蛋白激酶9(CDK9）抑制劑，在以CDK9為靶點的惡性血液瘤和實體瘤治療方面具有巨大的潛力。臨床前研究顯示，該產(chǎn)品通過高選擇性抑制 CDK9，對惡性血液瘤和實體瘤有顯著藥效，同時具有良好的安全性和藥代動力學特點
處于1期臨床的QHRD107是千紅制藥自主研發(fā)的一類口服CDK9抑制劑，已完成治療AML的1期臨床研究，并取得臨床研究總結報告。
1期臨床結果顯示：QHRD107在AML患者中的安全性較好，總體風險可控，并表現(xiàn)出一定的抗白血病活性，部分AML患者可從單藥治療中獲益。2023年3月，該藥聯(lián)合維奈克拉和/或阿扎胞苷治療AML的2期臨床試驗申請在國內(nèi)獲批。
atuveciclib是首 個進入臨床開發(fā)的選擇性口服CDK9抑制劑。在體外，atuveciclib表現(xiàn)出較低的CDK9抑制活性，對其他CDKs具有較高的選擇性，并對多種腫瘤細胞株具有抗增殖活性。
此外，atuveciclib在各種異種移植瘤模型中口服給藥后，在耐受劑量下顯示了單藥在體內(nèi)的有效性。
1期臨床研究中，atuveciclib顯示出有限的治療指數(shù)，主要不良事件是中性粒細胞減少，部分原因可能是由于每天口服atuveciclib也會永 久性地抑制循環(huán)白細胞mcl-1，而引起中性粒細胞凋亡。
GFH009是國內(nèi)首 個步入臨床試驗的高選擇性CDK9抑制劑，臨床前實驗數(shù)據(jù)表明，GFH009對CDK9蛋白的選擇性抑制率超過其他CDK亞型100倍以上。臨床前實驗數(shù)據(jù)還顯示GFH009與BCL-2抑制劑藥物聯(lián)用的潛在抗腫瘤藥效。
體外、體內(nèi)藥效實驗表明，GFH009能夠顯著抑制惡性血液瘤細胞系的增殖，降低荷瘤動物死亡率、顯著延長模型動物的存活時間。
2022 ASH年會上公布的1期臨床試驗結果顯示：GFH009單藥在1期劑量爬坡試驗的受試者當中耐受性良好，并在復發(fā)/難治性淋巴瘤患者顯示出初步臨床療效。
截至目前該試驗(NCT04588922) 中未出現(xiàn)劑量限制性毒 性事件，并在多例不同組織類型的淋巴瘤患者中觀察到疾病穩(wěn)定。
國內(nèi)藥企積極布局
值得一提的是，我國藥企也積極布局CDK9抑制劑領域，其中勁方醫(yī)藥于2022年4月，將其CDK9抑制劑GFH009注 射劑在大中華區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國澳門、中國臺灣）之外的全球開發(fā)和商業(yè)化權益授權給SELLAS生命科學集團。
除有潛力用于治療腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)CDK9還有望成為抗TNF抵抗性炎癥性腸病的潛在靶標。
而這一設想的基礎是：轉錄因子T-bet是腸道內(nèi)一種關鍵的免疫細胞調(diào)節(jié)因子，可以促進Th1細胞分化，刺激IFN-γ和TNF-α的表達，進而激發(fā)并加劇腸道粘膜炎癥。
而已知T-bet調(diào)控Th1細胞分化是通過其下游的CDK9發(fā)揮作用——T-bet在Th1基因的增強子區(qū)域促使P-TEFb復合物（由CDK9、細胞周期蛋白T1或T2共同構成）的募集，催化亞基CDK9通過促進RNA聚合酶II (RNA pol II）末端結構域CTD上的Ser2發(fā)生磷酸化從而促進Th1基因的轉錄延伸。
由于T-bet作為一種轉錄因子，難以作為治療疾病的直接靶標，靶向CDK9或許是治療IBD的潛在策略。2022年6月，倫敦國王學院免疫學與微生物科學學院的Omer S Omer團隊在Cell Mol Gastroenterol Hepatol上發(fā)表的研究也進一步證明了該設想。
總 結
與目前競爭激烈的CDK4/6抑制劑相比，CDK9抑制劑進展緩慢，進展最快的藥物也才處于2期臨床。我國藥企在CDK9抑制劑領域的潛力不可小覷，石藥集團、千紅制藥、勁方醫(yī)藥、優(yōu)科制藥等企業(yè)的在研CDK9抑制劑已陸續(xù)進入臨床試驗階段，且在這些藥物在臨床前研究中顯示出明顯的抗腫瘤活性和安全性。
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