近日，德國(guó)慕尼黑MorphoSys AG宣布計(jì)劃停止所有臨床前管線，并裁減17%的員工，以延長(zhǎng)其現(xiàn)金跑道，屆時(shí)MorphoSys將有110名員工失業(yè)。公司表示，后續(xù)將其主要資源集中于3款抗腫瘤藥物。這三款僅存的產(chǎn)品分別是已上市的CD19抗體tafasitamab，在研產(chǎn)品BET抑制劑pelabresib及EZH2抑制劑CPI-0209。

       CD19抗體tafasitamab

       Tafasitamab是一款靶向CD19的人源化單克隆抗體，也是目前MorphoSys AG唯一商業(yè)化上市的產(chǎn)品。2020年8月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Tafasitamab上市，用來(lái)與來(lái)那度胺聯(lián)用二線治療成人復(fù)發(fā)或難治性（r/r）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。2021年6月，歐洲藥品管理局CHMP發(fā)表了積極意見(jiàn)，建議有條件批準(zhǔn)tafasitamab和來(lái)那度胺聯(lián)合治療及后續(xù)tafasitamab單藥治療，用于不符合自體干細(xì)胞移植（ASCT）條件的r/r DLBCL成人患者的治療。

       Tafasitamab在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，使用Xmab技術(shù)平臺(tái)，對(duì)抗體的Fc段進(jìn)行改造，通過(guò)改造抗體的Fc端，能夠?qū)⒖贵w與Fcγ受體的親和力提高數(shù)十倍，從而更好地激活NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞。臨床數(shù)據(jù)表明，在使用來(lái)那度胺和Tafasitamab聯(lián)合治療r/r DLBCL成人患者中，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：客觀緩解率（ORR）為55%，完全緩解率（CR）為37％，部分緩解率（PR）為18％；中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為21.7個(gè)月。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少。

       看到CD19這個(gè)靶點(diǎn)以及DLBCL，就會(huì)聯(lián)想到CD19-CAR-T。雖然Tafasitamab臨床效果稍遜一籌，但Tafasitamab的安全性更好，目前上市的CAR-T具有免疫相關(guān)不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至收到FDA的黑框警告，而Tafasitamab相關(guān)的不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少。另外，目前上市的CAR-T產(chǎn)品多為自體來(lái)源，耗時(shí)長(zhǎng)且價(jià)格昂貴，Tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型產(chǎn)品。

       BET抑制劑pelabresib

       Pelabresib是一款潛在FIC的BET抑制劑，其用于治療骨髓纖維化的III期MANIFEST-2研究正在進(jìn)行中，將于明年初公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

       BET（溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域）屬于BD（溴結(jié)構(gòu)域）大家族的一員，BD是一類(lèi)由約110個(gè)氨基酸組成的、能夠特異性識(shí)別組蛋白中乙?；嚢彼幔↘Ac）的高度保守的蛋白結(jié)構(gòu)域，其包含八大家族，其中BET是被研究較多的一個(gè)家族。

       BET蛋白家族包含四個(gè)異構(gòu)體，分別是：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。每個(gè)家族成員含有兩個(gè)溴結(jié)構(gòu)域（BD1、BD2）和一個(gè)超末端結(jié)構(gòu)域（ET）。其中BD1和BD2識(shí)別并結(jié)合KAc從而發(fā)揮生理作用，ET結(jié)構(gòu)域與輔助因子相互作用。BET家族蛋白通過(guò)BD1、BD2與乙?；娜旧|(zhì)結(jié)合，從而在表觀遺傳學(xué)水平上對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，廣泛參與細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程，在許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

       目前，一系列BET抑制劑正在研發(fā)中，不過(guò)BET抑制劑的研發(fā)極具挑戰(zhàn)。這是因?yàn)锽D1和BD2具有高度同源性，之前報(bào)道的大多BET抑制劑對(duì)BD1和BD2具有相似的親和活性，這類(lèi)抑制劑通常被稱為泛BET抑制劑，如二氮雜及其衍生物（JQ1、IBET762、OTX015）等。這類(lèi)抑制劑不但具有劑量限制性毒 性而且其抗腫瘤活性比臨床前觀察到的弱。為了解決這些問(wèn)題，開(kāi)發(fā)高亞型選擇性的BET抑制劑是未來(lái)的研發(fā)方向，這些高亞型選擇性抑制劑包括BD1、BD2以及BRD4選擇性抑制劑等。

       Pelabresib就是在泛BET抑制劑JQ1的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化改造而得?；衔颙Q1是一種研發(fā)較早的BET小分子抑制劑，其作用疾病范圍廣泛，但是半衰期短且治療過(guò)程中毒 性較大，為了得到藥效持久且毒 性較低的高選擇性BET抑制劑，Pelabresib在JQ1的基礎(chǔ)上，用苯環(huán)替換代謝不穩(wěn)定的噻吩環(huán)改造而來(lái)，它對(duì)BD1的抑制活性是BD2的6倍以上。在治療骨髓纖維化患者的II期臨床試驗(yàn)中，Pelabresib表現(xiàn)出積極的療效，其與JAK抑制劑ruxolitinib聯(lián)用，在未接受過(guò)JAK抑制劑治療的患者中能夠讓67%的患者脾 臟體積縮小35%以上。目前全球III期臨床研究正在進(jìn)行中。

       目前，多款高選擇性BET抑制劑正在研發(fā)中。如GSK的BD1選擇性抑制劑GSK779、艾伯維的BD2選擇性抑制劑ABBV-744、以及靶向BRD4的PROTACs等。在國(guó)內(nèi)，也有多家企業(yè)在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)，如貝達(dá)藥業(yè)的BET抑制劑BPI-23314，其能抑制BET相關(guān)多種癌癥基因表達(dá)及降解靶蛋白BRD4等；文達(dá)醫(yī)藥的NHWD-870 HCl，是一款靶向BRD4的選擇性抑制劑，擬開(kāi)發(fā)用于治療晚期復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌等；加科思的BET抑制劑JAB-8263，臨床前研究表明其對(duì)多種實(shí)體瘤和血液瘤均能發(fā)揮抗腫瘤作用。

       總之，BET抑制劑賽道已變得非常擁擠，不過(guò)以上BET抑制劑大多處于臨床早期階段。MorphoSys AG的Pelabresib是為數(shù)不多進(jìn)入臨床III期的高選擇性BET抑制劑，未來(lái)有望率先撞線，是一款潛在FIC的骨髓纖維化療法。

       EZH2抑制劑CPI-0209

       EZH2是一種組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，其通過(guò)催化組蛋白H3賴氨酸27（H3K27）的甲基化以控制各種基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理功能。在多種癌癥中均存在EZH2的失調(diào)，另外EZH2的表達(dá)還與臨床的不良預(yù)后和療效相關(guān)。

       自EZH2在臨床上發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)后，科學(xué)家們就嘗試?yán)肊ZH2抑制劑來(lái)干預(yù)腫瘤發(fā)生的甲基化水平。2012年開(kāi)始，Epizyme、諾華、GSK、輝瑞、第一三共等陸續(xù)入局EZH2抑制劑的研發(fā)。

       MorphoSys AG的CPI-0209是一款新一代EZH2抑制劑，臨床前研究顯示，CPI-0209具有比其他EZH2抑制劑強(qiáng)10-500倍的效力，目前，它正在開(kāi)展I/II期臨床試驗(yàn)，治療多種血液瘤和實(shí)體瘤患者。

       目前，大多EZH2抑制劑仍處于臨床開(kāi)發(fā)的前期，很多臨床試驗(yàn)正在摸索中前進(jìn)，尚未形成同質(zhì)化惡性競(jìng)爭(zhēng)，MorphoSys AG的CPI-0209尚有突圍機(jī)會(huì)。

       上述三款產(chǎn)品是目前MorphoSys AG僅剩的三款產(chǎn)品，從分析可知，三款產(chǎn)品各有優(yōu)勢(shì)，且在研產(chǎn)品在領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)進(jìn)度均靠前，未來(lái)很有希望分到市場(chǎng)的一杯羹。

       事實(shí)上，在資本寒冬下，縮減管線，及時(shí)調(diào)整研發(fā)策略是再正常不過(guò)的一件事，就連大廠也在不斷瘦身，如輝瑞在2022年財(cái)報(bào)披露中曾透露，公司將剔除8個(gè)研發(fā)項(xiàng)目；BMS也在2022年財(cái)報(bào)中表示將削減9項(xiàng)資產(chǎn)；國(guó)內(nèi)三葉草生物也在去年年中對(duì)外宣布，將優(yōu)先把所有資源配置給新冠疫 苗這一管線，減少非新冠項(xiàng)目的投入。

       如今，MorphoSys AG由于市場(chǎng)變化，欲將有限的資源集中到更具希望的臨床后期管線項(xiàng)目上，雖然砍掉臨床前團(tuán)隊(duì)這一決策的影響要在多年后才會(huì)得到驗(yàn)證，但就當(dāng)下來(lái)說(shuō)，這一決策不失為明智之舉。畢竟，在資本寒冬下，如何活下去，活得好，才是當(dāng)下創(chuàng)新biotech要思考的第一要義。

       參考來(lái)源：

       1. https://www.morphosys.com/media-investors/media-center/fda-approves-monjuvir-tafasitamab-cxix-in-combination-with-lenalidomide;

       2. Salles G, Duell J, González Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Jun 5]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30225-4. doi:10.1016/S1470-2045(20)30225-4;

       3. Pan Tang,Jifa Zhang et al.（2021）. Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development.Journal of Medicinal Chemistry,DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01487；

       4. 陳金晶，趙曉麗等.（2017）.含溴結(jié)構(gòu)域和額外終端域家族蛋白--表觀遺傳領(lǐng)域的新型治療靶點(diǎn)?！端帉W(xué)學(xué)報(bào)》DOI：：10.16438/j.05l3-4870.2017-0143；

       5. 宮玉芳等. 新興抗腫瘤靶點(diǎn)EZH2作用機(jī)制及研究進(jìn)展.《現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)》，2020, 28（10）, 1757-1760.