在創(chuàng)新藥"內(nèi)卷"時代，CADD/AIDD作為目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域火熱的前沿技術(shù)，為藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)帶來了極大的助力，它們會是新藥研發(fā)"反內(nèi)卷"的破局者嗎？2月24日，由維亞生物舉辦的維亞醫(yī)藥觀"CADD到AIDD，創(chuàng)新破內(nèi)卷？"沙龍同步線上線下成功舉辦，定向邀請了維亞科學(xué)家、學(xué)術(shù)界專家、AI制藥企業(yè)創(chuàng)始人及研發(fā)代表，共同把脈CADD/AIDD發(fā)展動向，探討如何開啟創(chuàng)新藥研發(fā)新范式。

       維亞生物生物部高級主任錢玥博士

       計算機(jī)輔助的藥物設(shè)計（CADD）——為藥物設(shè)計按下快進(jìn)鍵

       都說ChatGPT人工智能顛覆了大家對AI的看法，但這背后計算工具功不可沒。錢玥博士以此為出發(fā)點(diǎn)，介紹了CADD如何幫助藥物化學(xué)團(tuán)隊快速推進(jìn)藥物設(shè)計流程，并通過實(shí)踐案例深入闡述了CADD中那些至關(guān)重要的計算工具在具體場景中的落地。以CFD靶點(diǎn)為例，在藥物設(shè)計前期，數(shù)據(jù)收集是第一步，對于給定的基因，首先需要在數(shù)據(jù)庫中收集并整合已有的結(jié)構(gòu)信息、骨架的分析及活性數(shù)據(jù)等，以幫助后續(xù)研究快速了解啟動。然后，維亞CADD團(tuán)隊一般會通過SiteMap、Binding response以及Cosolvent MD從零開始尋找結(jié)合位點(diǎn)，再基于自有的超算中心平臺，結(jié)合維亞200k結(jié)構(gòu)多樣性化合物庫進(jìn)行高通量虛篩，接著通過分子生成對此前得到的小分子進(jìn)行一系列的迭代，從而篩選出比較有潛力的骨架。此外，從頭設(shè)計也是維亞尋找苗頭化合物及先導(dǎo)化合物的強(qiáng)有力工具，CADD團(tuán)隊從已發(fā)表的藥物分子研究中提煉出其藥效團(tuán)模型，并且可以結(jié)合分子生成及小分子片段的連接，設(shè)計出一整套自動化De novo設(shè)計的流程。進(jìn)入先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段，對于計算化學(xué)來說，最重要的步驟在于做自由能微擾，也就是計算某一分子從A轉(zhuǎn)變到B的自由能變化，得到結(jié)果后再與藥化團(tuán)隊合作，以展開后續(xù)的優(yōu)化。在此她強(qiáng)調(diào)道，對比薛定諤的模塊，維亞自有的自由能微擾對應(yīng)自由能變化（dG）誤差在1kcal/mol之內(nèi)，可信度較高。

       中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員鄭明月博士

       基于AI的藥靶相互作用預(yù)測

       藥物靶標(biāo)相互作用預(yù)測一直是藥物設(shè)計的核心和難點(diǎn)問題，那么如何解決這一難題？鄭明月博士提出了藥物-靶標(biāo)作用識別可以類比為人臉識別問題的思路，并列舉多個案例分享了基于序列的藥靶作用預(yù)測、基于轉(zhuǎn)錄組的藥靶作用預(yù)測及基于AI的多靶標(biāo)藥物設(shè)計。同時，鄭明月博士也表示，更精準(zhǔn)的藥物靶標(biāo)相互作用預(yù)測仍需要探索。

       "藥物研發(fā)新范式，AI+如何賦能藥物創(chuàng)新？"圓桌討論

       在維亞生物首席創(chuàng)新官兼維亞生物創(chuàng)新中心負(fù)責(zé)人戴晗博士主持下，華東理工大學(xué)教授兼康仁匯誠創(chuàng)始人唐赟博士、索智生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官許大強(qiáng)博士、湃隆生物首席執(zhí)行官李銘曦博士、英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官及藥物研發(fā)負(fù)責(zé)人任峰博士、晶泰科技首席科學(xué)官張佩宇博士共同討論了3個議題：

       Q1：很多人將CADD/AIDD稱為藥物研發(fā)新范式，各位是如何看待藥物研發(fā)從結(jié)構(gòu)驅(qū)動到數(shù)據(jù)驅(qū)動這一趨勢的？

       嘉賓們結(jié)合自己在醫(yī)藥行業(yè)多年的從業(yè)經(jīng)驗(yàn)及公司布局情況發(fā)表了個人看法。唐赟博士表示，AI三要素是數(shù)據(jù)、算法和算力，其概念早在20世紀(jì)50年代就出現(xiàn)了，但此后由于數(shù)據(jù)匱乏而經(jīng)歷了很長一段時間的停滯。后來，隨著互聯(lián)網(wǎng)時代的到來，數(shù)據(jù)共享得以推動，特別是近年來AlphaGo、AlphaFold2、ChatGPT等的出現(xiàn)帶動人工智能火了起來，但是這是否會顛覆傳統(tǒng)模式，取代人工操作仍有待商榷。傳統(tǒng)意義上講，CADD被稱為結(jié)構(gòu)驅(qū)動，AIDD被稱為數(shù)據(jù)驅(qū)動?；诖?，唐赟博士認(rèn)為，AIDD是CADD發(fā)展演變的高級階段，就好比一個硬幣的兩面，缺一不可。兩者結(jié)合起來，共同促進(jìn)藥物研發(fā)。

       許大強(qiáng)博士表示，新藥發(fā)現(xiàn)無外乎設(shè)計、合成、測試、分析四步，AI制藥亦是如此，但AI可以大大提高效率和精度。AI在新藥研發(fā)中潛力巨大，不過目前仍處于過渡階段，未來仍有一段很長的路要走。那么現(xiàn)階段該如何運(yùn)用AI技術(shù)呢？許大強(qiáng)博士表示，索智通過自有的"端-到-端"的CADD/AIDD技術(shù)平臺"AIxMol"，大大地提高了活性分子設(shè)計和優(yōu)化的效率。 同時，根據(jù)索智公司管線研發(fā)需求，搭建了包括多靶點(diǎn)分子設(shè)計等特有的技術(shù)平臺，專門賦能產(chǎn)品的差異化創(chuàng)新。

       李銘曦博士認(rèn)為，CADD/AIDD沒有明顯的定義，兩者是相互融合的。AI是一個很好的工具，幫助研發(fā)人員去提升效率，降低成本，是未來5-10年，甚至10-20年的一大趨勢，也許在未來我們會看到很多創(chuàng)新藥背后都有AI的身影，且這個趨勢是不可逆轉(zhuǎn)。同時，新工具的出現(xiàn)，像ChatGPT等，還會推進(jìn)整個醫(yī)藥研發(fā)往前邁進(jìn)。

       任峰博士從傳統(tǒng)藥化專家的角度進(jìn)行了分享，他認(rèn)為，從CADD到AIDD，兩者都是基于計算機(jī)，都可以降本增效，但前者側(cè)重于評價，后者更多的在于創(chuàng)造性，從蛋白的結(jié)構(gòu)到生成化合物，最終目的在于生成first-in-class的hit。

       張佩宇博士表示，CADD和AIDD是很好的互補(bǔ)。AIDD是自上而下的過程，從數(shù)據(jù)出發(fā)去找出物理規(guī)律的一種方法，而CADD是自下而上的，從原子-原子、分子-分子相互作用出發(fā)，找到其中的物理規(guī)律。

       Q2：目前AI制藥公司的數(shù)據(jù)源多來自于公開資料，如已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，公開的靶點(diǎn)庫、藥企、科研機(jī)構(gòu)或院校的公開數(shù)據(jù)等，但專業(yè)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)、失敗的數(shù)據(jù)依然難以獲得。如何打破數(shù)據(jù)缺乏的困境，各位有什么好的想法嗎？

       唐赟博士表示，數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量都很重要，尤其是質(zhì)量。我搭建的預(yù)測模型基本都是依靠網(wǎng)上公開的數(shù)據(jù)，但是還是比較有限，大部分都是小樣本數(shù)據(jù)，這極大地阻礙了AIDD的發(fā)展。尤其是陰性數(shù)據(jù)很缺乏，在公開文獻(xiàn)中也不多見，鑒于此，我們是不是可以呼吁學(xué)術(shù)界在發(fā)表文章時把陰性數(shù)據(jù)也公布出來。對于企業(yè)界而言，每個公司有自己的內(nèi)部數(shù)據(jù)，但都是分割的，那么是否能夠幾家公司達(dá)成協(xié)議，在小范圍內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)共享，從而達(dá)到雙贏的目標(biāo)。

       李銘曦博士分享了湃隆生物在面臨數(shù)據(jù)缺乏問題時的應(yīng)對方法：第一，有意識選擇公開數(shù)據(jù)豐富且高質(zhì)的靶點(diǎn)，就比如我們的CDK靶點(diǎn)，從一個CDK積累數(shù)據(jù)，在此基礎(chǔ)上不斷學(xué)習(xí)，一直到目前的3個CDK產(chǎn)品。第二、有意識地收集底層的一些小數(shù)據(jù)，比如陰性數(shù)據(jù)等，這些在domain類似的靶點(diǎn)中會起到很大的作用。

       張佩宇博士認(rèn)為，數(shù)據(jù)主要有drylab和wetlab兩個來源。drylab對于某一些與結(jié)構(gòu)相關(guān)的研究來說，是一個很好的數(shù)據(jù)來源，晶泰的XFEP等計算工具可以產(chǎn)生大量的干實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持AI建模。對于wetlab而言，小分子合成相對比較耗時，抗體藥則可以快速地表達(dá)幾百個序列。晶泰科技通過自動化機(jī)器人與實(shí)驗(yàn)人員協(xié)作，不僅能實(shí)現(xiàn)7X24小時連續(xù)實(shí)驗(yàn)，更可以快速地拿到高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)進(jìn)行反饋迭代，效率更高。

       Q3：近日，科學(xué)家們采用類似ChatGPT的蛋白質(zhì)工程深度學(xué)習(xí)語言模型——ProGen，首次實(shí)現(xiàn)了AI預(yù)測蛋白質(zhì)的合成，研究成果已在Nature子刊上發(fā)表。生物版ChatGPT未來發(fā)展趨勢如何？將會使藥物發(fā)現(xiàn)哪些環(huán)節(jié)受益？

       許大強(qiáng)博士表示：ChatGPT是一個自監(jiān)督學(xué)習(xí)預(yù)訓(xùn)練的語言大模型，它在文本的生成和語言的處理上比較前沿，但可能需要進(jìn)行針對性訓(xùn)練（包括高質(zhì)量數(shù)據(jù)的finetuning和更多的相關(guān)的人類反饋強(qiáng)化學(xué)習(xí)—RLHF）才會更加適用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。他覺得可以應(yīng)用在生物醫(yī)藥的場景包括蛋白設(shè)計和核酸藥物設(shè)計，因?yàn)榘被嵝蛄屑昂怂釅A基堿基更適用于語言的讀取和編輯。

       任峰博士表示：ChatGPT應(yīng)用的gpt模型，我們是全球第一家應(yīng)用它來生成分子的公司，且現(xiàn)在ChatGPT的出現(xiàn)，進(jìn)一步證明了gpt模型在生物醫(yī)藥上的可行性。另外，AIDD之所以被稱為工具，主要在于它的局限性，不能make decision。但是如果未來有一個Transformer模型可以訓(xùn)練機(jī)器去學(xué)習(xí)并消化藥化知識，那對于AI制藥來說也許將是一種顛覆性的突破。