又一重磅ADC交易達(dá)成，可以再次確認(rèn)，ADC出海潮正式來(lái)臨。這一幕似曾相識(shí)，在2001年中國(guó)加入WTO后，出口成為拉動(dòng)中國(guó)增長(zhǎng)的三駕馬車(chē)之一，爆發(fā)力十足。那之后，Made in China攻城掠地，中國(guó)也成為了“世界工廠(chǎng)”。如今，隨著中國(guó)生物科技的發(fā)展，Biotech遍地開(kāi)花，正在呈現(xiàn)一片勃勃生機(jī)的景象，“出海”正在成為發(fā)展到新動(dòng)力。

       然而在這繁榮的景象之下，當(dāng)年的Made in China曾遭遇過(guò)假冒偽劣的質(zhì)疑，而如今Biotech的出海，也遇到了這樣的困擾。不過(guò)，時(shí)代不同，這樣的比較沒(méi)有意義，事實(shí)的真相、利益的權(quán)衡還需仔細(xì)甄別。

       出海潮來(lái)臨

       2月23日，樂(lè)普生物和康諾亞共同宣布，與阿斯利康就CLDN18.2抗體偶聯(lián)藥物(ADC)CMG901達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，由樂(lè)普生物和康諾亞合資設(shè)立的KYM Biosciences將獲得6300萬(wàn)美元的預(yù)付款和11.25億美元的里程碑付款，以及兩位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)，總計(jì)金額高達(dá)11.88億美元。

       來(lái)源：樂(lè)普生物公告

       CMG901是一種用于治療CLDN18.2高表達(dá)的G/GEJ癌及胰 腺癌的CLDN18.2靶向ADC，是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的CLDN18.2靶向ADC。

       在結(jié)構(gòu)組成上，CMG901由一種人源化抗CLDN18.2抗體、一種干擾MMAE的高細(xì)胞毒 性微管及一種將MMAE共價(jià)附著在CLDN18.2抗體上的蛋白酶可剪切接頭構(gòu)成。CMG901通過(guò)與在腫瘤細(xì)胞表面上表達(dá)的CLDN18.2特異結(jié)合，其后透過(guò)靶點(diǎn)介導(dǎo)內(nèi)吞作用內(nèi)化至腫瘤細(xì)胞內(nèi)。于接頭的溶酶體蛋白酶剪切后，MMAE被釋放至細(xì)胞質(zhì)，與微管結(jié)合并抑制微管蛋白聚合，從而干擾微管相關(guān)功能，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

       CMG901結(jié)構(gòu)，來(lái)源：康諾亞招股書(shū)

       此前，CMG901已在中國(guó)及美國(guó)取得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)，并獲美國(guó)FDA授予孤兒藥資格及快速通道資格，被國(guó)家藥監(jiān)局納入突破性治療品種。目前，該產(chǎn)品正在進(jìn)行治療CLDN18.2陽(yáng)性表達(dá)的實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。

       在2023年1月舉行的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（2023 ASCO GI）上，樂(lè)普生物/康諾亞公布了CMG901治療晚期實(shí)體瘤的Ia期劑量遞增臨床研究最新數(shù)據(jù)：8例接受CMG901治療的CLDN18.2陽(yáng)性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）為75%，疾病控制率（DCR）為100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg隊(duì)列患者的客觀(guān)緩解率均為100%，可謂光芒十足。

       CMG901作用機(jī)制，來(lái)源：康諾亞招股書(shū)

       ADC的大交易額License-out已經(jīng)不再是新鮮事，近兩年的創(chuàng)記錄交易事件均發(fā)生在A(yíng)DC藥物領(lǐng)域。

       榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗26億美元?jiǎng)?chuàng)下2021年國(guó)內(nèi)藥企出海記錄，科倫博泰在2022年總共對(duì)外授權(quán)了9款A(yù)DC，全年超117億美元的總交易額恐怕在未來(lái)幾年內(nèi)都很難有Biotech能夠突破。此外，石藥集團(tuán)、禮新醫(yī)藥、多禧生物等藥企也均達(dá)成了超10億美元總交易額的ADC出海協(xié)議。

       此番樂(lè)普生物/康諾亞授出的CLDN18.2 ADC是近年來(lái)最熱門(mén)的研究靶點(diǎn)之一。

       CLDN18.2已被確定為在腫瘤中廣泛表達(dá)的高度選擇性分子，包括胃癌、胃食管連接部腺癌、胰 腺癌、食道癌及其他多種實(shí)體瘤。研究發(fā)現(xiàn)，CLDN18.2通常埋藏在胃黏膜中，在正常組織中幾乎接觸不到，而其表位則暴露在腫瘤細(xì)胞表面，可用于單克隆抗體靶向治療。這些生物學(xué)特征表明，CLDN18.2是治療藥物開(kāi)發(fā)的理想腫瘤靶點(diǎn)。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的CLDN18.2近百余種，研發(fā)藥物涵蓋單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。其中，在研CLDN18.2 ADC藥物有16種，以國(guó)內(nèi)企業(yè)布局居多，包括禮新醫(yī)藥、榮昌生物、德琪醫(yī)藥等。

       全球范圍內(nèi)，在研CLDN18.2ADC情況，來(lái)源：參考資料2

       事實(shí)上，在剛剛過(guò)去的一個(gè)星期前，一則諾誠(chéng)健華“重獲”已License-out項(xiàng)目權(quán)益的消息，為火熱的“出海”氛圍澆了一盆冷水。

       誰(shuí)的問(wèn)題？

       2月16日，諾誠(chéng)健華發(fā)布公告稱(chēng)，美國(guó)知名生物技術(shù)公司Biogen（渤?。┙K止BTK抑制劑奧布替尼的全球開(kāi)發(fā)協(xié)議，諾誠(chéng)健華將重獲許可協(xié)議項(xiàng)下授予渤健的所有全球權(quán)利，包括相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)、研發(fā)決策權(quán)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益，以及源自?shī)W布替尼的商業(yè)收益。

       來(lái)源：諾誠(chéng)健華公告

       該協(xié)議于2021年7月簽訂，根據(jù)雙方合作協(xié)議約定，渤健除向諾誠(chéng)健華支付一次性不可退還和不予抵扣的首付款1.25億美元外，還將提供不超過(guò)8.125億美元的潛在臨床開(kāi)發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款，另外諾誠(chéng)健華還可獲得基于凈利潤(rùn)銷(xiāo)售額的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

       這一合作不僅給諾誠(chéng)健華帶來(lái)巨大收益，為其2021年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收10.43億元，更是為其后續(xù)登陸科創(chuàng)板提供了極大的助力。

       如今交易取消，市場(chǎng)一遍看衰，諾誠(chéng)健華的股價(jià)也遭遇暴跌，兩天跌去超35%。

       至于合作取消的原因，諾誠(chéng)健華在公告中并沒(méi)有明確表示。

       市場(chǎng)猜測(cè)可能是由于BTK抑制劑的肝損傷問(wèn)題，2022年12月，諾誠(chéng)健華公告，美國(guó)FDA已對(duì)奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的Ⅱ期臨床研究實(shí)施部分臨床擱置。本次擱置是基于在使用奧布替尼的進(jìn)行中的多發(fā)性硬化癥（MS）Ⅱ期臨床研究及其他非多發(fā)性硬化癥（MS）自身免疫性疾病的研究中，觀(guān)察到有限數(shù)目的藥物導(dǎo)致肝損傷病例。

       但事實(shí)上，BTK抑制劑引起肝損傷并非奧布替尼獨(dú)有的問(wèn)題，賽諾菲的Tolebrutinib和默克的Evobrutinib的臨床試驗(yàn)都曾被美國(guó)FDA叫停，原因都是肝損傷。不過(guò)以上兩款藥物通過(guò)調(diào)整后，臨床試驗(yàn)都能繼續(xù)進(jìn)行。

       實(shí)際上，奧布替尼作為潛在Best-in-class的BTK抑制劑，其安全性幾乎也是同類(lèi)最 佳。

       首先，奧布替尼具有良好的靶點(diǎn)選擇性。

       KINOMEscan是一種活性位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定，可定量測(cè)量測(cè)試分子與激酶之間的相互作用的測(cè)定。樹(shù)形圖的每個(gè)分支代表一個(gè)人類(lèi)激酶。下圖顯示奧布替尼與其他已上市三種BTK抑制劑結(jié)合的激酶在激酶組樹(shù)上的對(duì)比。

       奧布替尼與其他已上市三種BTK抑制劑在激酶組樹(shù)上的對(duì)比來(lái)源：諾誠(chéng)健華招股書(shū)

       從上圖比較中可以看出，伊布替尼不單會(huì)抑制(>90%)BTK，亦會(huì)抑制包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、胞質(zhì)酪氨酸蛋白激酶(BMX)及肝癌中酪氨酸激酶(TEC)在內(nèi)的十幾種激酶，因?yàn)樗堑谝淮鶥TK抑制劑，脫靶概率要高出許多。而在與第二代BTK抑制劑阿卡替尼和澤布替尼的比較中，奧布替尼也能表現(xiàn)出更優(yōu)秀的靶點(diǎn)選擇性。

       第二，奧布替尼擁有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性及更佳的靶點(diǎn)抑制。

       奧布替尼在低劑量下顯示出持續(xù)的BTK靶點(diǎn)抑制，其獨(dú)持生物利用度可每日一次給藥150毫克，而阿卡替尼為每日兩次給藥100毫克；伊布替尼為每日一次給藥420毫克。

       現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)顯示奧布替尼具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，單次服用20毫克、50毫克、100毫克及200毫克的奧布替尼后，藥物的峰值濃度與劑量成正比這數(shù)據(jù)表明奧布替尼具有良好的生物利用度及線(xiàn)性的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       奧布替尼給藥后血漿濃度曲線(xiàn)，來(lái)源：諾誠(chéng)健華招股書(shū)

       三是良好的安全性及強(qiáng)大的療效。

       目前已獲批的三款BTK抑制劑（伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼）已顯示出常見(jiàn)毒 性。此等毒 性可能歸因于它們的脫靶效應(yīng)，如腹瀉、出血及房顫這也導(dǎo)致了患者的不耐受性并限制了其臨床用途。

       而奧布替尼顯示出良好的安全性，并被發(fā)現(xiàn)對(duì)五個(gè)分開(kāi)進(jìn)行的研究中的患者耐受性良好。

       奧布替尼與其他三款BTK抑制劑不良事件不完全對(duì)比，來(lái)源：諾誠(chéng)健華招股書(shū)

       基于以上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們有理由相信奧布替尼的后續(xù)研發(fā)不成問(wèn)題，諾誠(chéng)健華也表示，將與美國(guó)FDA緊密合作以解決臨床試驗(yàn)停擺的問(wèn)題，包括實(shí)施更完善的安全措施。

       所以此番諾誠(chéng)健華的“重獲權(quán)益”，交易的對(duì)方，也就是渤健的問(wèn)題可能更大一些。

       “重獲權(quán)益”啟示錄

       據(jù)了解，過(guò)去幾年，渤健受新冠疫情影響，主營(yíng)業(yè)務(wù)受到了較大影響，收入持續(xù)下降，2022年總營(yíng)收不到100億，只能靠變賣(mài)資產(chǎn)來(lái)湊利潤(rùn)。渤健新任CEO Viehbacher也表示：在過(guò)去幾年里，公司有些迷失了方向，收入不斷在下降。因此，當(dāng)前首要任務(wù)是恢復(fù)公司增長(zhǎng)，未來(lái)將不斷推進(jìn)削減成本計(jì)劃，目標(biāo)是每年節(jié)省10億美元。

       所以如果從既定事實(shí)來(lái)看，諾誠(chéng)健華“重獲權(quán)益”不僅獲得了不可退還的首付款1.25億美元，更將多發(fā)性硬化癥管線(xiàn)重新攬入懷中，這可是一個(gè)200億美元的廣闊市場(chǎng)。

       回看自2022年初以來(lái)中國(guó)藥企的出海藥物，“重獲權(quán)益”的不止諾誠(chéng)健華一例。

       2022年12月，禮來(lái)在PD-1競(jìng)爭(zhēng)格局激烈之下，退回了信達(dá)生物PD-1信迪利單抗的海外權(quán)益；2022年5月，信達(dá)生物另一款授權(quán)給Coherus的貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥也被終止。

       放眼全球，合作終止更是再正常不過(guò)的事情。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)2022年全球生物醫(yī)藥行業(yè)終止合作的醫(yī)藥BD交易共71筆，其中85%（60/71）為創(chuàng)新藥項(xiàng)目。包括輝瑞終止心血管反義療法vupanorsen合作、Otsuka終止HIF-PH抑制劑vadadustat合作、賽諾菲終止合作開(kāi)發(fā)SHP2抑制劑RMC-4630等。

       總結(jié)發(fā)現(xiàn)，這些藥企研發(fā)合作終止的原因雖然各異，但主要分為主動(dòng)和被動(dòng)。主動(dòng)大多是由于企業(yè)在創(chuàng)新藥的研發(fā)中，因市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局的改變或?qū)ξ磥?lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇的擔(dān)憂(yōu)，進(jìn)而選擇主動(dòng)暫停研發(fā)。而被動(dòng)，這主要是藥物因療效或安全性不及預(yù)期。

       未來(lái)，在越來(lái)越多的藥企加速開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程下，這種合作終止情況將成為常態(tài)。畢竟隨著臨床試驗(yàn)深入推進(jìn)，不可控因素將不斷增多，同時(shí)對(duì)合作企業(yè)的臨床開(kāi)發(fā)和資金支撐能力要求也將越來(lái)越高。

       結(jié)合上述國(guó)內(nèi)ADC出海潮來(lái)看，雖然Biotech的License-out正在進(jìn)行得如火如荼，但直到一款藥物的生命周期走完之前，一切都存在變數(shù)。這些還處于早期階段就已經(jīng)授出權(quán)利的ADC藥物，能否順利成功研發(fā)、又能否如愿取得預(yù)期的商業(yè)利益，只有時(shí)間才能給出答案。

       結(jié)語(yǔ)

       人類(lèi)在藥物研發(fā)的歷程中，已經(jīng)漸漸地從純粹的治病救人的初衷，發(fā)展到資本介入后的賺錢(qián)游戲。因此，一款藥物的成功研發(fā)，受到很多因素的干擾，企業(yè)發(fā)展、融資能力、臨床數(shù)據(jù)等各個(gè)因素都可能成為成功路上的絆腳石。在國(guó)內(nèi)Biotech出海潮的狂歡氛圍下，我們需要更加沉下心來(lái)投入到研發(fā)當(dāng)中，只有真正的金子才會(huì)發(fā)光。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       1、樂(lè)普生物、康諾亞、諾誠(chéng)健華官網(wǎng)、公告、招股書(shū)等

       2、《高達(dá)12億美元ADC出海！阿斯利康獲得樂(lè)普生物Claudin18.2 ADC新藥CMG901全球權(quán)益》，凱萊英藥聞，2023-2-23

       3、《2022年終止合作的重磅醫(yī)藥交易》，醫(yī)藥魔方，2022-12-25

       4、《熱點(diǎn)調(diào)查|諾誠(chéng)健華痛失大單，還能再次揚(yáng)帆“出海”嗎？》，估值之家，2023-2-21