2月20日，國家藥監(jiān)局發(fā)布新一批藥品批準證明文件，瑞戈非尼赫然在列，正大天晴成為國產(chǎn)第2家獲批瑞戈非尼仿制的企業(yè)。

       從適應(yīng)癥看，瑞戈非尼首先突破的結(jié)直腸癌是個難啃的骨頭，好在數(shù)據(jù)不錯；而肝癌作為中國的大癌種，也為瑞戈非尼的放量提供了可能。隨著仿制藥的帶來，作為拜耳原研藥的瑞戈非尼（拜萬戈）是否將出現(xiàn)銷量斷崖？

       全能選手

       瑞戈非尼是由拜耳公司研制的一種口服多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質(zhì)激酶，阻斷癌細胞生長和進展過程中的多種激酶，其結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似。

       瑞戈非尼的作用機制涉及到了至少10個靶點，涵蓋腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個環(huán)節(jié)，如通過抑制V EGFR-1、V EGFR-2、V EGFR-3，抑制腫瘤的新血管生成；通過作用于纖維母細胞生長因子，產(chǎn)生抑制腫瘤微環(huán)境的作用；通過抑制KIT和BRAF，發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用；通過作用于CSFR（集落刺激因子受體），從而影響免疫抑制的調(diào)節(jié)等，是一種較全面的抗腫瘤藥物。

       瑞戈非尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：參考資料3

       也因此，瑞戈非尼被開發(fā)出了許多適應(yīng)癥，到目前為止，瑞戈非尼已在美國、歐盟、日本等90多個國家和地區(qū)批準使用，獲批適應(yīng)癥包括結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤和肝癌三項。

       01)瑞戈非尼在美國

       2012年9月，美國FDA批準瑞戈非尼上市申請，用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗V EGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。該適應(yīng)癥在日本、歐洲和中國的獲批時間分別為2013年3月、2013年8月和2017年8月。

       該適應(yīng)癥的獲批是基于一項在北美洲、歐洲、亞洲和澳大利亞16個國家的114個中心進行的隨機、安慰劑對照III期臨床試驗CORRECT，旨在評估瑞戈非尼在標準治療后突病進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性。研究結(jié)果表明，與安慰劑治療組相比，瑞戈非尼治療組的主要終點OS顯著改善：中位OS分別為6.4個月VS 5.0個月、中位PFS分別為1.9個月VS 1.7個月和疾病控制率（DCR）41.0%VS 15%等。瑞戈非尼組的5例患者和安慰劑組的1例患者達到部分緩解，客觀緩解率分別為1.0%和0.4%。

       隨后在亞洲的25個中心開展的CONCUR研究，入組病例以中國患者為主。研究方案與CORRECT研究一致。由于中國結(jié)直腸癌患者的特殊性，入組病例中有大約40%未接受過既往靶向治療。研究結(jié)果顯示，瑞戈非尼在亞洲人群中療效更好，中位OS延長2.5個月。對于化療失敗的結(jié)直腸癌患者，延長其OS達9.7個月，降低死亡風(fēng)險達69%。

       瑞戈非尼在III期臨床試驗中治療結(jié)直腸癌的療效

       圖片來源：參考資料3

       2013年2月，美國FDA批準瑞戈非尼用于伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的進展期胃腸道間質(zhì)瘤適應(yīng)癥的治療。該適應(yīng)癥在日本、歐盟和中國的獲批時間分別為2013年8月、2014年9月和2017年12月。

       該適應(yīng)癥的獲批是基于一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照的III期臨床試驗GRID，來自17個國家的57家醫(yī)院參加了該研究?；颊呔鶠榻?jīng)病理組織學(xué)證實、且既往應(yīng)用伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性或不可切除的胃腸道間質(zhì)瘤，共199例患者入組。結(jié)果顯示，瑞戈非尼相對于安慰劑，主要終點中位PFS延長3.9個月(4.8個月VS 0.9個月)，DCR顯著提高(52.6%VS 9.1%)。

       瑞戈非尼在III期臨床試驗中治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效

       圖片來源：參考資料3

       02)瑞戈非尼在中國

       2017年3月，國家藥監(jiān)局批準瑞戈非尼在中國上市，用于晚期肝癌的三線治療；同年12月，又批準瑞戈非尼用于既往接受過索拉非尼治療的肝癌患者，這也是中國首 個獲批用于肝癌二線治療的新藥。值得注意的是，該適應(yīng)癥在中國的獲批要早于其他國家，美國、日本、歐盟的獲批時間分別為2017年4月、2017年6月和2017年9月。

       該適應(yīng)癥的獲批是基于一項國際的、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗RESORCE，入組了573例按巴塞羅那分期標準Child-Pugh肝癌B期或C期患者，這些患者在接受索拉非尼治療后疾病發(fā)生進展。該試驗證明瑞戈非尼顯著的改善整體生存，中位OS為10.6個月VS7.8個月；無進展生存期（PFS）得到顯著改善（3.1個月VS1.5個月）?？傮w緩解率為11%VS4%；疾病控制率為65%VS36%。

       瑞戈非尼III期臨床試驗RESORCE部分數(shù)據(jù)

       圖片來源：https://www.cmtopdr.com/post/detail/5e4230c1-ba53-40d4-bca4-1c50413dba18

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)關(guān)于瑞戈非尼開展的臨床試驗數(shù)量達327項，其中處于臨床II期的有169項，占總臨床試驗數(shù)量的51.68%；處于臨床III期的有68項，占20.79%。

       來自中國的臨床試驗數(shù)量14項，其中臨床II數(shù)量6個，臨床III期數(shù)量1個。

       全球范圍內(nèi)瑞戈非尼臨床試驗數(shù)量及比例

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       除上述適應(yīng)癥之外，全球范圍內(nèi)瑞戈非尼還開展了關(guān)于膠質(zhì)母細胞瘤、血管肉瘤等多達14種癌癥的適應(yīng)癥臨床試驗。

       全球范圍內(nèi)瑞戈非尼開展的適應(yīng)癥部分臨床情況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       作為一款“廣譜”抗癌藥，瑞戈非尼一經(jīng)問世就受到很多關(guān)注，那么其商業(yè)化成績?nèi)绾?，又有多少競爭者呢?/p>

       突出猛進

       瑞戈非尼自上市以來，全球銷售額呈大幅上升趨勢。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2013年瑞戈非尼全球銷售額2.62億美元，2017年新增肝癌適應(yīng)癥，同時獲得中國上市許可后，成功擴大了其銷售市場，銷售額達到了3.59億美元；2019-2020年，其銷售額再進一步增長至4.6億美元和5.83億美元，2021年稍有滑落。

       瑞戈非尼（拜萬戈）近十年全球銷售趨勢

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       在中國，瑞戈非尼自上市以來就迸發(fā)出很強的潛能，2017年上市，至2019年開始放量增長，達5.15億元，至2021年更是達到8.95億元。2022年上半年已達5.2億元，全年銷售額有望再創(chuàng)新高，擠入10億單品行列不成問題。

       2018年瑞戈非尼進入醫(yī)保，在醫(yī)保降價后價格為196元（40mg/片），降幅45.56%；肝癌、結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤3個適應(yīng)癥均已納入國家醫(yī)保乙類目錄，并于2022年成功續(xù)保。

       瑞戈非尼（拜萬戈）在中國銷售趨勢

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       由于瑞戈非尼在中國銷售過于火爆，引得國內(nèi)多家藥企紛紛布局。

       呋喹替尼是和黃醫(yī)藥手中最引人注目的具有Best-in-class潛力的V EGFR抑制劑，同時也是瑞戈非尼的Me-better。2022年9月，和黃醫(yī)藥公布了呋喹替尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的國際多中心III期的臨床結(jié)果，與安慰劑相比呋喹替尼療法在OS（總生存期）和PFS（無進展生存期）方面均達到具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的顯著延長。

       目前呋喹替尼治療三線結(jié)直腸癌已經(jīng)2018年11月在國內(nèi)獲得批準，并于2020年獲得醫(yī)保資格，其與瑞戈非尼是目前唯二獲批并納入醫(yī)保的三線治療結(jié)直腸癌藥品，市占率正在超越瑞戈非尼。

       呋喹替尼相關(guān)臨床數(shù)據(jù)

       圖片來源：參考資料4

       仿制藥方面，揚子江藥業(yè)于2023年1月斬獲瑞戈非尼國產(chǎn)首仿；2月20日，正大天晴再度獲批，成為國產(chǎn)第2家。

       除這兩家已獲批上市之外，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，瑞戈非尼國內(nèi)仿制還有18個受理號，包括齊魯制藥、科倫藥業(yè)、北京雙鷺、上海創(chuàng)諾、豪森藥業(yè)、奧賽康等藥企的上市注冊申請均被藥審中心承辦。

       國內(nèi)瑞戈非尼仿制藥獲受理情況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       結(jié)語

       雖然我們看到關(guān)于瑞戈非尼的仿制如雨后春筍般的冒出，但實際上原研藥拜萬戈仍在不斷努力解鎖更多適應(yīng)癥，只不過未來可能要在收益和投入上做更多的平衡。不過對國內(nèi)患者來說，更多仿制藥的出現(xiàn)未嘗不是一件大好事。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       1、拜耳官網(wǎng)、年報等

       2、《真知灼見|瑞戈非尼治療CRC的實操秘訣》，中國醫(yī)學(xué)論壇報今日腫瘤，2020-12-25

       3、《小分子抑制劑瑞戈非尼的藥理和臨床概述》，藥學(xué)研究，2015 V ol．34，No．10

       4、《下一個出海的50億潛力大單品，可能出自首富的Biotech》，瞪羚社，2022-12-7