2023年哪些新藥會上市？哪些能夠成為首 創(chuàng)新藥？哪些具有重磅藥物之相？哪些能夠帶給絕望的患者新的希望？

       Evaluate Vantage對2023年可能獲批上市的藥物做了預(yù)測，并按照2028年預(yù)計銷售額列舉出了10款最令人期待的新藥。

       1.Lecanemab

       圖片來源：Eisai

       藥物名稱：Lecanemab/LeqembiTM

       藥物類型：單克隆抗體

       開發(fā)商：Eisai/Biogen

       適應(yīng)癥：阿爾茨海默病

       2028年銷售額預(yù)計：30億美元

       藥物背景

       Lecanemab是一種重組人源化免疫球蛋白γ1(IgG1)單克隆抗體，針對聚集的可溶性和不溶性形式的淀粉樣蛋白β(Aβ)，這與阿爾茨海默氏病的病理生理學(xué)有關(guān)。Lecanemab的作用機制在于，它可通過減少Aβ斑塊，并防止Aβ在大腦上沉積的方式對抗阿爾茨海默病的發(fā)展。

       2023年1月6日，lecanemab獲得FDA加速批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病。

       商業(yè)開發(fā)狀況

       雖然donanemab去年沒有獲得FDA的批準(zhǔn)，但作為治療阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物，它仍然具有極大的開發(fā)前景，開發(fā)商也仍在為2023年獲得FDA綠燈而努力。同樣針對阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物lecanemab，也被一干分析師看好，預(yù)計2028年可以獲得年銷售額30億美元的業(yè)績。但受到了Eisai在開發(fā)另一個阿爾茨海默病藥物Aduhelm慘敗的教訓(xùn)（Aduhelm的高昂價格加上其值得懷疑的安全性和有效性，使得它備受爭議，盡管它是15年多來第一個新的阿爾茨海默氏癥藥物，但它現(xiàn)在幾乎從市場上消失了），Eisai在lecanemab上傾注了相當(dāng)大的心血。

       盡管lecanemab的臨床數(shù)據(jù)遭到一些質(zhì)疑，而且有兩名試驗患者死于中風(fēng)和出血，但Eisai還是在今年1月初獲得了FDA對于lecanemab(LeqembiTM)的批準(zhǔn)，并在商業(yè)方面取得了進(jìn)展。

       2.SRP-9001

       藥物名稱：SRP-9001（Delandistrogene moxeparvovec）

       藥物類型：基因療法

       開發(fā)商：Sarepta/羅氏

       適應(yīng)癥：杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy）

       2028年銷售額預(yù)計：22億美元

       藥物背景

       Duchenne肌營養(yǎng)不良癥(DMD)是一種罕見病，是在兒童時期發(fā)生的破壞性疾病，會慢慢削弱包括心臟在內(nèi)的肌肉。這種只影響男性的疾病使男孩只能坐在輪椅上，從統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，患者極難活到四十歲。在過去的幾十年中，皮質(zhì)類固醇和物理療法成為標(biāo)準(zhǔn)療法，這種疾病的藥物選擇仍然很少。DMD治療的最終目標(biāo)是實現(xiàn)真正的治愈性療法，這就是Sarepta與藥物合作伙伴羅氏希望SRP-9001能夠啟動的原因。

       與Sarepta的其他批準(zhǔn)藥物不同，SRP-9001作為一種基因療法起作用，旨在將微肌營養(yǎng)不良蛋白編碼基因（microdystrophin-encoding gene）傳遞到肌肉組織中，以促進(jìn)微肌營養(yǎng)不良蛋白（microdystrophin protein）的產(chǎn)生。DMD患者的DMD基因發(fā)生突變，無法自行制造這種蛋白質(zhì)，導(dǎo)致肌肉力量逐漸喪失?；虔煼檫@些患者提供了希望。

       商業(yè)開發(fā)狀況

       基因療法是藥物發(fā)展歷史上的重大突破，對于遺傳性疾病提供了異于其它藥物的治療，尤其對很多罕見病意義重大。分析師估計SRP-9001能夠在2028年實現(xiàn)22億美元的銷售額，但不能保證SRP-9001在美國的商業(yè)成功，因為“即便獲得FDA的批準(zhǔn)，SRP-9001在美國獲得全額報銷可能仍需時間”。由于缺乏先例，很難預(yù)測需求，而且為非常昂貴的產(chǎn)品確保報銷必然會帶來問題。

       SRP-9001去年年底獲得了FDA的快速審查，處方藥用戶付費法案（PDUFA,Prescription Drug User Fee Act）日期為5月29日。如果FDA在今年晚些時候批準(zhǔn)，Sarepta已經(jīng)在采取重大舉措，以確保它有足夠的資源來資助SRP-9001的推出。

       3.Pegcetacoplan

       藥物名稱：pegcetacoplan

       藥物類型：多肽

       開發(fā)商：Apellis

       適應(yīng)癥：地圖樣萎縮geographic atrophy

       2028年銷售額預(yù)計：20億美元

       藥物背景

       地圖樣萎縮(GA)是老年性黃斑變性(AMD)的一種晚期形式，這種進(jìn)行性疾病可能會嚴(yán)重?fù)p害視覺功能，是導(dǎo)致全球超過500萬人失明的主要原因。GA是通過過度補體激活導(dǎo)致的不可逆病變生長破壞視網(wǎng)膜細(xì)胞而引發(fā)的。補體C3是唯一可以精確控制補體級聯(lián)的靶點，因此開發(fā)靶向補體C3的抑制劑就成為了治療GA的重要手段。但目前尚沒有被批準(zhǔn)的GA治療方法。

       Pegcetacoplan是一種多肽復(fù)合物，由聚乙二醇（PEG）linker鏈接兩個相同的二硫鍵環(huán)肽。它是一種研究性靶向C3療法，旨在抑制補體級聯(lián)（complement cascade）的過度激活。補體級聯(lián)是人體免疫系統(tǒng)的一部分，可導(dǎo)致許多嚴(yán)重疾病的發(fā)生和發(fā)展。

       Pegcetacoplan已被FDA授予快速通道指定用于治療GA。Pegcetacoplan此前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)，用于治療患有陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria）的成年患者，其商品名為Empaveli?。

       商業(yè)開發(fā)狀況

       Apellis希望pegcetacoplan能夠在今年通過FDA的批準(zhǔn)，成為第一種治療眼部疾病地圖樣萎縮(GA)的新藥。這將是一個重要時刻，因為目前還沒有FDA批準(zhǔn)的治療方法。

       分析師預(yù)計，Apellis 2028年的銷售額可能達(dá)到20億美元，而其年銷售額的峰值將達(dá)到30億美元。

       但pegcetacoplan同樣面臨著不小的挑戰(zhàn)，包括它的臨床數(shù)據(jù)的不確定性，以及來自于Iveric Bio的補體C5抑制劑Zimura的競爭。后者已于2022年11月向FDA遞交了NDA申請，這意味著如果Zimura獲得批準(zhǔn)，pegcetacoplan將不會長期獨占市場。

       4.Donanemab

       藥物名稱：Donanemab

       藥物類型：單克隆抗體

       開發(fā)商：Eli Lilly

       適應(yīng)癥：阿爾茨海默病

       2028年銷售額預(yù)計：19億美元

       藥物背景

       Donanemab是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向一種特殊的淀粉樣蛋白β（即焦谷氨酸Aβ）的N末端的表位。焦谷氨酸Aβ僅存在于與阿爾茨海默氏病相關(guān)的腦淀粉樣蛋白斑塊中。Donanemab單抗的作用機制是，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞（micro glial）對Aβ斑塊進(jìn)行清除，減緩與AD相關(guān)的認(rèn)知功能的進(jìn)行性衰退。

       商業(yè)開發(fā)狀態(tài)

       盡管donanemab在2023年初收到了完整回復(fù)函（CRL,complete response letter），但它的前景仍然被眾多分析師看好，并給予它2028年銷售額19億美元的期待（盡管相對去年做出的2026年60億美元的銷售額已經(jīng)大幅縮水）。Eisai和Biogen的阿爾茨海默病藥物Aduhelm的商業(yè)失敗，以及圍繞它的監(jiān)管爭議，明顯地影響到了FDA對Donanemab的審批。FDA表示，它希望獲得有關(guān)使用Donanemab的患者的更長時間的臨床數(shù)據(jù)，禮來公司現(xiàn)在被迫在今年晚些時候的第3階段數(shù)據(jù)公布后申請正常審查。

       雖然在臨床數(shù)據(jù)上存在一些喜憂參半的表現(xiàn)，但Donanemab在與Eisai的Aduhelm的頭對頭試驗中卻取得一場大勝。

       去年12月公布的一項比較兩種療法的試驗數(shù)據(jù)顯示，與基線相比，donanemab在六個月時將腦淀粉樣蛋白斑塊水平降低了65.2%，而同期Aduhelm僅降低了17%。雖然受到完整回復(fù)函，但禮來仍任信誓旦旦地預(yù)計，donanemab將在2023年中之前獲得FDA的批準(zhǔn)。

       5.RSVPreF3 OA

       藥物名稱：RSVPreF3 OA

       藥物類型：疫 苗

       開發(fā)商：GSK

       適應(yīng)癥：老年人呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus）

       2028年銷售額預(yù)計：18億美元

       藥物背景

       據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，RSV（老年人呼吸道合胞病毒）對大于65歲的老年人構(gòu)成重大健康威脅。據(jù)估計，RSV感染導(dǎo)致發(fā)達(dá)國家每年有36萬人住院和24000人死亡。慢性肺病、循環(huán)系統(tǒng)疾病和功能障礙，會增加成人患嚴(yán)重疾病的風(fēng)險。

       GSK的RSV OA候選疫 苗，包含重組亞基融合前RSV糖蛋白抗原(RSVPreF3)，以及GSK專有的AS01佐劑?？乖幼魟┑慕M合可能有助于克服與年齡相關(guān)的自然免疫力下降，這種下降有助于保護(hù)老年人免受RSV疾病的侵害。

       商業(yè)開發(fā)狀態(tài)

       去年夏天，RSVPreF3 OA在一項針對老年人的3期試驗中取得了成功，表明其研究性疫 苗在60歲及以上的成年人中減少了由RSV引起的下呼吸道疾病病例，具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。預(yù)計FDA將于5月3日做出對RSVPreF3 OA的決定。

       分析家預(yù)計，到2028年，僅老年人注射RSVPreF3 OA疫 苗的銷售額就會達(dá)到18億美元，這對于新疫 苗來說是一個非?？捎^的數(shù)字。

       于此同時，輝瑞也正在進(jìn)行RSV疫 苗（PF-06928316）的開發(fā)，它的PDUFA日期也是在今年5月。PF-06928316尋求同時滿足老年人和產(chǎn)婦的使用需求。Moderna和J&J也接近推出自己的藥物，它的候選藥在老年人中獲得了FDA的突破性標(biāo)簽，用于老年人的3期RSV候選藥物。但Moderna計劃在今年上半年向FDA提交數(shù)據(jù)，這意味著它可能最早要等到2023年底，或者更有可能是2024年初才能獲得批準(zhǔn)。

       6.Epcoritamab

       藥物名稱：Epcoritamab

       藥物類型：單克隆抗體

       開發(fā)商：AbbVie和Genmab

       適應(yīng)癥：淋巴瘤

       2028年銷售額預(yù)計：17億美元

       藥物背景

       Epcoritamab是一種皮下給藥的CD3xCD20 T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體，可激活T細(xì)胞，引導(dǎo)它們殺死惡性CD20+B細(xì)胞。單藥epcoritamab先前在跨B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤亞型的劑量遞增中表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性。皮下注射epcoritamab可用于治療2次或更多次治療后復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL），或彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者。該療法通過結(jié)合惡性B細(xì)胞上的CD20和T細(xì)胞上的CD3來殺死癌細(xì)胞，從而帶來類似CAR-T的功效，但卻比細(xì)胞療法更為簡單直接。如果獲得批準(zhǔn)，epcoritamab將成為大型B細(xì)胞淋巴瘤市場上獲批的第一個皮下雙特異性抗體。

       商業(yè)開發(fā)狀態(tài)

       艾伯維（AbbVie）在2020年年中通過向Genmab預(yù)付7.5億美元購買epcoritamab，以及該公司其他抗癌雙特異性藥物的股份，從而獲得了該療法的一部分，開始了正在進(jìn)行的腫瘤學(xué)合作。由于FDA授予了epcoritamab優(yōu)先審查權(quán)，他們將在今年5月決定是否批準(zhǔn)epcoritamab。

       7.Zuranolone

       藥物名稱：Zuranolone

       藥物類型：小分子藥物

       開發(fā)商：Biogen和Sage Therapeutics

       適應(yīng)癥：重度抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥

       2028年銷售額預(yù)計：15億美元

       藥物背景

       Zuranolone用于治療抑郁癥和各種其他適應(yīng)癥。它是一種合成的、口服活性的、抑制性孕烷神經(jīng)甾體，并作為GABAA（γ-氨基丁酸A型）受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulator，變構(gòu)調(diào)節(jié)（也叫別構(gòu)調(diào)節(jié)）是指小分子化合物與酶蛋白分子活性位點以外的某一部位特異結(jié)合，引起酶蛋白分子構(gòu)象變化，從而改變酶的活性）。該藥物具有高口服生物利用度和適合每日一次給藥的生物半衰期。

       截至2022年12月，zuranolone正在進(jìn)行重度抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥的預(yù)注冊，失眠的III期臨床試驗，以及雙相抑郁癥、特發(fā)性震顫和帕金森病的II期臨床研究。[[]SAGE 217.AdisInsight.]

       商業(yè)開發(fā)狀態(tài)

       自從選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)在90年代上市以來，心理健康創(chuàng)新療法的批準(zhǔn)很少，導(dǎo)致抑郁癥患者的需求未得到滿足。Biogen和Sage Therapeutics的Zuranolone，如果獲得批準(zhǔn)，將成為重度抑郁癥(MDD)和產(chǎn)后抑郁癥(PPD)兩個未得到滿足的市場的重要突破。

       MDD構(gòu)成了一個龐大的患者群體，自COVID-19大流行以來，這個患者群體正在持續(xù)增加，估計每年有1700萬美國人出現(xiàn)癥狀。PPD雖然沒有那么大的市場，但也絕不是小眾。在美國，估計每年有八分之一的母親經(jīng)歷過它，每年大約有50萬例。

       除非FDA授予優(yōu)先審查權(quán)，否則Zuranolone可能會在年底前面臨批準(zhǔn)。優(yōu)先審查可能會縮短四個月的時間。

       8.Mirikizumab

       藥物名稱：Mirikizumab

       藥物類型：單克隆抗體

       開發(fā)商：Eli Lilly

       適應(yīng)癥：潰瘍性結(jié)腸炎（UC,ulcerative colitis）、克羅恩病

       2028年銷售額預(yù)計：12億美元

       藥物背景

       潰瘍性結(jié)腸炎是一種炎癥性腸病，會導(dǎo)致消化道發(fā)炎和潰瘍。潰瘍性結(jié)腸炎是一種自身免疫性疾病，其特征是T細(xì)胞浸潤結(jié)腸。潰瘍性結(jié)腸炎的直接原因尚不清楚，但遺傳、環(huán)境和過度活躍的免疫系統(tǒng)等因素發(fā)揮了作用。

       潰瘍性結(jié)腸炎會影響結(jié)腸和直腸。在大多數(shù)人中，癥狀通常會隨著時間的推移發(fā)展，而不是突然出現(xiàn)。潰瘍性結(jié)腸炎可能會引流，有時會導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。雖然目前尚無治愈方法，但有幾種新療法可以大大減輕該病的體征和癥狀，并實現(xiàn)長期緩解。Mirikizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體，可與IL23p19（白細(xì)胞介素23的p19亞基）結(jié)合。Mirikizumab正在研究用于治療免疫介導(dǎo)的疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。如果獲得批準(zhǔn)，mirikizumab將成為第一個也是唯一一個針對潰瘍性結(jié)腸炎患者的抗IL23p19療法。

       商業(yè)開發(fā)狀態(tài)

       2022年第一季度，禮來向FDA提交了生物制品許可申請（BLA），并在歐盟提交了上市許可申請（MAA）。美國、歐盟和世界其他國家的監(jiān)管決定預(yù)計將在2023年做出。

       9.Etrasimod

       藥物名稱：Etrasimod

       藥物類型：小分子藥物

       開發(fā)商：Pfizer

       適應(yīng)癥：潰瘍性結(jié)腸炎

       2028年銷售額預(yù)計：12億美元

       藥物背景

       Etrasimod是一種口服的、每天一次的選擇性鞘氨醇-1-磷酸(S1P，sphingosine-1-phosphate)受體調(diào)節(jié)劑，旨在優(yōu)化藥理學(xué)和S1P受體1、4和5的參與。Sphingosine-1-phosphate(S1P)是一種信號脂質(zhì)，可調(diào)節(jié)哺乳動物的許多細(xì)胞過程。

       S1P信號傳導(dǎo)的作用之一，是調(diào)節(jié)T細(xì)胞運輸，這對適應(yīng)性免疫有重大影響。靶向S1P信號通路的化合物可用于免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。除了潰瘍性結(jié)腸炎，etrasimod正在應(yīng)用于一系列其他免疫-炎性疾病的研究。

       商業(yè)開發(fā)狀態(tài)

       去年3月，輝瑞以67億美元完成對Arena Pharmaceuticals的收購。Etrasimod正是這筆交易的關(guān)鍵，它在兩項3期試驗中取得了優(yōu)異成績，表明選擇性鞘氨醇1-磷酸(S1P-1)調(diào)節(jié)劑具有重磅炸 彈的潛力。2022年12月，F(xiàn)DA接受了輝瑞的新藥申請，有望在2023年下半年獲得批準(zhǔn)。歐洲的監(jiān)管機構(gòu)也采取了同樣的做法，預(yù)計將在2024年上半年做出決定。除了潰瘍性結(jié)腸炎的廣闊市場之外，etrasimod也正作為治療劑，針對斑禿、特應(yīng)性皮炎、克羅恩病和嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎進(jìn)行研究。

       數(shù)據(jù)顯示，etrasimod的主要競爭對手是Bristol Myers Squibb的S1P藥物Zeposia，該藥物于2021年5月獲批用于潰瘍性結(jié)腸炎，目前正在研究與etrasimod相同的適應(yīng)癥。雖然潰瘍性結(jié)腸炎市場競爭激烈，包括AbbVie的重磅藥物修美樂(Humira)，但Zeposia和etrasimod具備專屬優(yōu)勢，因為它們以藥丸形式口服，而不是注射。該領(lǐng)域的另一種口服療，輝瑞公司的Xeljanz正在接受審查，但因為其JAK抑制劑類屬性而面臨安全問題。

       10.Sotatercept

       藥物名稱：Sotatercept

       藥物類型：融合蛋白（Fusion Protein,融合蛋白類藥物是利用基因工程技術(shù)，將不同的基因或基因片段融合在一起，經(jīng)表達(dá)后可以得到由不同的功能蛋白拼合在一起而形成的新型多結(jié)構(gòu)域的人工蛋白）

       開發(fā)商：Merck

       適應(yīng)癥：肺動脈高壓（PAH,Pulmonary arterial hypertension）

       2028年銷售額預(yù)計：10億美元

       藥物背景

       肺動脈高壓(PAH)是一種罕見的、進(jìn)行性和危及生命的血管疾病，其特征是小肺動脈收縮和肺循環(huán)血壓升高。估計美國有4萬人，歐盟有3萬人患有肺動脈高壓。盡管采用目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，但許多患者的疾病進(jìn)展迅速。PAH會對心臟造成顯著壓力，導(dǎo)致身體活動受限、心力衰竭和預(yù)期壽命縮短。PAH患者的5年死亡率約為43%。

       Sotatercept是一種首 創(chuàng)的激活素受體IIA-Fc(ActRIIA-Fc)融合蛋白，用于治療成年肺動脈高壓患者。Sotatercept已獲得FDA授予的突破性療法稱號，以及歐洲藥品管理局授予的用于治療PAH的優(yōu)先藥物稱號。Sotatercept是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的附加療法。憑借其針對BMPR-II信號的新穎作用機制，sotatercept可能會解決PAH的根本原因，而不是像目前的療法那樣僅通過擴張血管緩解病情。雖然這些目前的療法可以緩解癥狀，但它們并不能治愈。

       商業(yè)開發(fā)狀態(tài)

       默克公司在2021年以115億美元收購Acceleron，獲得了sotatercept在肺動脈高壓領(lǐng)域的獨家權(quán)利。Sotatercept在2022年10月的III期臨床頂線數(shù)據(jù)令人樂觀，分析師將sotatercept的銷售額峰值定在20億美元。

       默克公司預(yù)計將在2023年初申請批準(zhǔn)，并可能在今年晚些時候上市。Sotatercept的另外兩項試驗正在進(jìn)行中，已獲得快速通道和突破性指定。