信息速遞

       2023年2月8日，CDE官網(wǎng)顯示，迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)1類新藥舒沃替尼片（Sunvozertinib，研發(fā)代號DZD9008）被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評中心（CDE）納入擬優(yōu)先審評品種，用于既往經(jīng)含鉑化療治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者。

       2020年12月18日，舒沃替尼片的該適應(yīng)癥已獲得CDE“突破性治療認(rèn)定資格”。2022年1月28日，F(xiàn)DA授予舒沃替尼片的該適應(yīng)癥“突破性療法認(rèn)定”。2023年1月6日，舒沃替尼片的該適應(yīng)癥已被CDE納入“優(yōu)先審評品種”名單。舒沃替尼是肺癌領(lǐng)域首 個且目前唯一獲中、美雙“突破性療法認(rèn)定”的1類新藥。2023年1月10日，迪哲醫(yī)藥向NMPA遞交的EGFR-TKI抑制劑舒沃替尼片的上市申請（NDA）已獲受理。

       圖片來源：CDE官網(wǎng)

       關(guān)于EGFR Exon20ins NSCLC

       在全球惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡中，肺癌排名 第一。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌兩大類，其中NSCLC約占肺癌的85%，而表皮生長因子受體（EGFR）突變是 NSCLC最常見的基因突變類型，特別是針對EGFR 19del、21號外顯子L858R及T790M等經(jīng)典的突變，而對于預(yù)后較差的EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR Exon20ins，約占EGFR突變NSCLC患者的4%-12%），因其對EGFR-TKI靶向治療不敏感，被稱之為“難治突變”。此外，有研究表明23%–39%的EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC患者治療初期即存在腦轉(zhuǎn)移，盡管過去一年有針對該疾病的 EGFR-TKI藥物在美國附條件上市，但對腦轉(zhuǎn)移的療效仍十分有限，ORR不足20%。迄今為止，NSCLC中已發(fā)現(xiàn)多種不同的EGFR Exon20ins亞型，各亞型對特定的EGFR-TKI敏感性不同，因此，亟需開發(fā)出能夠高效抑制EGFR Exon20ins各突變亞型的EGFR-TKI。

       關(guān)于舒沃替尼

       舒沃替尼是迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)的具有高選擇性、不可逆的特異性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），從EGFR 20號外顯子插入突變非小細(xì)胞肺癌（EGFR Exon20ins NSCLC）這一未被滿足的臨床需求出發(fā)，通過對EGFR Exon20ins蛋白結(jié)構(gòu)以及已有EGFR-TKI化學(xué)結(jié)構(gòu)（奧希替尼）的分析，經(jīng)過多輪設(shè)計、合成、測試，研發(fā)出舒沃替尼這一高效、高選擇性及具有良好藥代動力學(xué)特征的全新一代EGFR-TKI，能夠有效抑制EGFR Exon20ins，并對EGFR敏感突變、T790M雙突變和罕見突變均有效，同時保持對野生型EGFR的高選擇性。

       圖片來源：M Z Wang, et al. Cancer Discov. 2022 Jul 6; 12(7): 1676 - 1689.

       舒沃替尼具備良好的藥代動力學(xué)特征。人體半衰期長達(dá)約50小時，PK曲線平緩，因此連續(xù)用藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時藥物峰值濃度和谷底濃度差距小。上述PK特征有利于對靶點(diǎn)的持續(xù)抑制，且降低由于藥物峰值濃度過高帶來的不良事件發(fā)生的可能性。此外，舒沃替尼與已獲批EGFR-TKI相比具備更好的安全性，因為藥物相關(guān)的TEAE（治療期間出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件）導(dǎo)致永 久停藥和減劑量、3級藥物相關(guān)TEAEs發(fā)生率較低。

       舒沃替尼的藥物研發(fā)、轉(zhuǎn)化科學(xué)和臨床研究成果在多個國際學(xué)術(shù)會議（2019AACR壁報、2021ASCO口頭報告、2021WCLC口頭報告、2022ASCO壁報討論、2022WCLC壁報報告、2022NACLC口頭報告、2022ESMO壁報報告）和美國癌癥研究協(xié)會（AACR）官方影響因子最高期刊Cancer Discovery（影響因子：39.397）發(fā)表。根據(jù)迪哲醫(yī)藥2022年半年度報告披露的信息，已累計投入約5595萬人民幣用于舒沃替尼的研發(fā)，預(yù)計總投資規(guī)模為11429萬人民幣。

       此次遞交NDA是基于一項舒沃替尼用于治療既往接受過鉑類化療、EGFR 20號外顯子插入（Exon20ins）突變型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的中國注冊臨床試驗（WU-KONG6，臨床試驗登記號：CTR20211009）的結(jié)果，主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立中心評估委員會（BICR）確認(rèn)的腫瘤客觀緩解率（cORR）。截至2022年7月31日，中國注冊臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，舒沃替尼治療既往接受含鉑化療失敗的EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC，在2期推薦劑量（RP2D）300 mg下，cORR達(dá)59.8%，基線伴有腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)確認(rèn)的ORR為48.4%，研究共納入30種EGFR Exon20ins突變亞型，不論插入突變發(fā)生位點(diǎn)，均觀察到顯著的抗腫瘤活性：2例患者發(fā)生在c-螺旋結(jié)構(gòu)（c-helical），ORR達(dá)100%，疾病控制率（DCR）達(dá) 100%；71例患者插入突變發(fā)生在近環(huán)端 (nearloop)，ORR達(dá)62.0%，DCR達(dá)88.7%；24例患者插入突變位置發(fā)生在遠(yuǎn)環(huán)端（far-loop），ORR達(dá)50.0%，DCR達(dá)83.3%。舒沃替尼整體安全性良好，常見不良反應(yīng)類型與傳統(tǒng) EGFR-TKI類似，且絕大多數(shù)為1-2級不良反應(yīng)，臨床可管理及恢復(fù)。

       關(guān)于PH001

       PH001（又稱YK-029A）是蘇州浦合醫(yī)藥控股的子公司海南越康生物醫(yī)藥有限公司開發(fā)的第3代EGFR-TKI藥物，適用于未經(jīng)系統(tǒng)治療的EGFR 20外顯子插入突變（EGFR Exon20ins）晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。2022年9月5日，該適應(yīng)癥已獲得CDE“突破性治療認(rèn)定資格”。

       2022年CSCO年會上公布了PH001（YK-029A）項目一線治療EGFR Exon20ins肺癌患者的臨床1期研究（CTR20180350），入組隊列1共15例（經(jīng)治，150mg，QD）、隊列2共10例（經(jīng)治，200mg，QD）和隊列3共28例（初治，200mg，QD），主要研究終點(diǎn)為ORR，次要研究終點(diǎn)包括PFS、DOR、DCR和安全性。結(jié)果顯示ORR為68.4%，6個月DOR為65.3%，DCR為94.7%，中位PFS未達(dá)到，6個月的PFS率為68.4%，同時安全性良好，常見不良反應(yīng)類型與傳統(tǒng)的EGFR抑制劑類似。

       競爭格局

       真實世界研究發(fā)現(xiàn)，晚期EGFR Exon20ins NSCLC患者一線接受化療、免疫單藥治療和EGFR-TKIs靶向治療的比例分別約為60%、10%和20%，ORR均不足20%，中位OS分別為17.4個月、12.1個月和9.5個月；總體上看，臨床上治療此類患者仍以化療為首選，且療效最優(yōu)，但即使相對療效較好的化療方案，OS也僅為17.4個月左右。因此，這部分患者治療需求亟待滿足，生存亟待改善。

       目前，三代 EGFR-TKI針對EGFR 20號外顯子插入突變NSCLC的治療主要通過高劑量給藥的形式實現(xiàn)，對相應(yīng)藥物的安全性提出了較高要求。國際上，F(xiàn)DA分別于2021年5月21日、2021年9月14日批準(zhǔn)強(qiáng)生的Rybrevant（Amivantamab，研發(fā)代號JNJ6372，雙抗）和武田的Mobocertinib（莫博賽替尼，研發(fā)代號TAK-788，EGFR-TKI）用于治療EGFR Exon20ins NSCLC患者。國內(nèi)，2023年1月11日，NMPA通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)武田制藥公司申報的1類創(chuàng)新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（Mobocertinib，商品名：安衛(wèi)力/EXKIVITY）上市。該藥適用于含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，這是第一款也是目前唯一一款獲批用于EGFR 20號外顯子插入突變的口服療法。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)的不完全統(tǒng)計，目前臨床上有十?dāng)?shù)款用于治療EGFR Exon20ins NSCLC的EGFR-TKI抑制劑藥物正在推進(jìn)中，其中處于臨床2/3期的有10款。全球范圍內(nèi)，研發(fā)進(jìn)展較快的是武田的莫博賽替尼。國內(nèi)企業(yè)研發(fā)進(jìn)展較快的是迪哲的舒沃替尼、Cullinan Oncology/再鼎的CLN-081和浦合醫(yī)藥的PH001，均處于臨床2/3期。

       圖片來源：Yaning Y, Yan W. 4.Curr Opin Oncol. 2023 Jan 1;35(1):37-45.

       莫博賽替尼

       莫博賽替尼（Mobocertinib，研發(fā)代號TAK-788）是武田原研的一款EGFR-TKI藥物，是第一款也是目前唯一一款獲批用于EGFR 20號外顯子插入突變的口服療法。此前被FDA授予優(yōu)先審評資格和突破性療法認(rèn)定，并于2021年9月16日在美國獲得加速批準(zhǔn)，用于治療EGFR Exon20ins NSCLC患者，這是FDA批準(zhǔn)的首 款 專門為攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者設(shè)計的口服療法。國內(nèi)上市進(jìn)程方面，2021年5月24日，莫博賽替尼針對上述適應(yīng)癥的NDA獲得NMPA受理并被納入優(yōu)先審評。2023年1月11日，NMPA官網(wǎng)公示，武田申報的1類新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（Mobocertinib，商品名：安衛(wèi)力/EXKIVITY）已通過優(yōu)先審評獲得附條件批準(zhǔn)上市，用于含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       此次NDA提交基于一項既往接受過≥1線方案治療的28例患者使用TAK-788治療的臨床2期（NCT02716116）研究，結(jié)果顯示ORR為28%，DCR為86%，中位PFS為7.3個月。根據(jù)是否有腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組分析，基線時有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR為25%，DCR為67%，基線時無腦轉(zhuǎn)移的患者ORR為56%，DCR為100%，而且無腦轉(zhuǎn)患者的PFS更長（3.7 vs 8.1個月）。在安全性方面，莫博賽替尼大多數(shù)治療相關(guān)不良反應(yīng)為1-2級且可逆，與其他EGFR-TKI的類似。根據(jù)2022年5月發(fā)布的最新結(jié)果顯示，經(jīng)過一年多的隨訪，接受莫博賽替尼治療的患者仍顯示出有臨床意義的獲益，中位生存期為24個月，1年生存率達(dá)70%，中位PFS為7.3個月。

       波齊替尼

       波齊替尼（Poziotinib）是一款HER2外顯子20插入突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由韓國韓美藥品研發(fā)。2014年8月，綠葉制藥以2000萬美元從韓美獲得了該產(chǎn)品在中國市場的權(quán)利，現(xiàn)已終止。2015年3月，Spectrum與韓美達(dá)成協(xié)議，擁有中國和韓國市場之外的權(quán)利。2022年11月25日，Spectrum官宣，已收到FDA就波齊替尼的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）?；谀壳暗臄?shù)據(jù)，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)Poziotinib用于先前接受過治療的攜帶HER2外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。CRL要求，Spectrum需要提供更多的數(shù)據(jù)，包括隨機(jī)對照臨床研究，方能獲得該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

       此次NDA提交基于臨床2期ZENITH20研究（NCT03066206）中Cohort 2的積極結(jié)果。Cohort 2的ORR為27.8%，DCR為70%， DOR為5.1個月，中位PFS為5.5個月。安全性方面，87%的患者發(fā)生治療中斷，11例因不良事件永 久停藥，13例發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件。然而，這些單臂臨床試驗的結(jié)果，未能支持Poziotinib獲得FDA批準(zhǔn)上市。

       2022年9月22日，F(xiàn)DA召開腫瘤藥物咨詢委員會會議（ODAC）討論了波齊替尼的療效。會議上，專家組以9:4的投票結(jié)果認(rèn)為波齊替尼的治療風(fēng)險大于益處。FDA表示，波齊替尼的問題在于：1）ORR低，DOR短；2）推薦劑量的安全性較差；3）劑量優(yōu)化不足，確證性臨床試驗尚未招募患者。而對于治療EGFR Exon20ins NSCLC，波齊替尼的臨床2期ZENITH20研究（NCT03066206）結(jié)果顯示，ORR僅為14.8%，療效差強(qiáng)人意，并且，近2/3的患者因毒 性需要減量治療，嚴(yán)重的限制了其臨床應(yīng)用。

       CLN-081

       CLN-081（前稱TAS6417）是Cullinan Oncology/再鼎合作開發(fā)的一種新型、不可逆的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以選擇性地靶向作用于表達(dá)EGFR突變型的細(xì)胞。一項多中心1/2a期劑量遞增和擴(kuò)展研究（NCT04036682）的中期結(jié)果顯示，ORR為38.4%（28/73），DCR為95.9%（70/73），中位PFS為10個月（6-12）。CLN-081使用＜150mg BID劑量長期治療的安全性可接受，絕大多數(shù)TRAEs為1~2級，未觀察到≥3級的皮疹、腹瀉。

       2020年12月29日，再鼎醫(yī)藥與Cullinan Oncology聯(lián)合宣布，雙方已達(dá)成一項獨(dú)家授權(quán)合作，推進(jìn)CLN-081在大中華區(qū)（包括中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。根據(jù)協(xié)議條款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl將獲得2000萬美元的預(yù)付款，并有資格獲得最高至2.11億美元的開發(fā)、監(jiān)管、基于銷售的里程碑付款。此外，再鼎醫(yī)藥將根據(jù)CLN-081在大中華地區(qū)的年度凈銷售額，向Cullinan支付特許權(quán)使用費(fèi)。再鼎醫(yī)藥將獲得在大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化CLN-081的獨(dú)家權(quán)利。

       阿法替尼

       第2代EGFR-TKI藥物阿法替尼由德國勃林格殷格翰開發(fā)，于2013年7月12日首次獲得FDA的注冊批準(zhǔn)，用于治療外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換的轉(zhuǎn)移性NSCLC。2017年2月21日在我國獲批上市，用于治療EGFR基因突變陽性的NSCLC。在2021年ASCO年會，一項阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR Exon20ins NSCLC患者的單臂臨床2期（NCT03727724）的中期結(jié)果顯示，ORR為47%，17例患者的中位PFS為5.5個月，59%的患者出現(xiàn)3級治療相關(guān)不良事件(TRAEs)，最常見的是腹瀉和皮疹(均為18%)。

       奧希替尼

       第3代EGFR-TKI藥物奧希替尼由阿斯利康開發(fā)，2015年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)奧希替尼用于治療正在或已經(jīng)接受EGFR激酶抑制劑治療且呈轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽性的NSCLC患者。2017年3月在我國獲批上市，用于治療EGFR T790M突變陽性的NSCLC。一些回顧性研究評估了其單藥治療EGFR Exon20ins NSCLC患者的療效，ORR為5%-6.5%，中位PFS為2.5-3.6個月。常規(guī)劑量對此類患者似乎無益處，嘗試增加劑量（從80mg提高至160mg）后，一項臨床2期ECOG-ACRIN 5162研究（NCT03191149）結(jié)果顯示，ORR提高至25%，DCR為85%，中位PFS為9.7個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.7個月。在前瞻性研究中，高劑量奧希替尼顯示出對EGFR Exon20ins NSCLC適度的抗腫瘤活性。

       伏美替尼

       第3代EGFR-TKI藥物伏美替尼（Furmonertinib，研發(fā)代碼AST2818，曾用名艾氟替尼（alflutinib））由艾力斯開發(fā)，2021年3月3日，NMPA通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)艾力斯申報的1類創(chuàng)新藥甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙）上市。獲批適應(yīng)癥為既往經(jīng)EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。2022年6月30日，NMPA批準(zhǔn)其用于一線治療EGFR突變的NSCLC。2022年4月26日，適用EGFR Exon20ins NSCLC患者的適應(yīng)癥已獲得CDE“突破性治療認(rèn)定資格”。

       2021年ESMO年會上，一項伏美替尼治療既往接受呋喃替尼無效的EGFR Exon20ins NSCLC患者的臨床1期（NCT04858958）結(jié)果顯示，經(jīng)IRC確認(rèn)的ORR為60%，DCR為100%，未觀察到3級不良事件（AEs）。

       小結(jié)

       由于罹患EGFR Exon20ins NSCLC晚期惡性腫瘤的患者，在缺乏有效治療手段的情況下，生存期較短，可能沒有時間等待需要大樣本隨機(jī)對照確證性臨床試驗結(jié)果數(shù)據(jù)支持上市的新藥，急需盡早獲得可能有效的新治療機(jī)會，因此基于單臂臨床2期研究結(jié)果的附條件獲批上市是可行方案。對比幾種小分子靶向藥物的臨床2期ORR，無論是腫瘤ORR（莫博賽替尼28% vs 舒沃替尼59.8% vs CLN-081 38.4% vs 奧希替尼25%），還是腦轉(zhuǎn)移的患者ORR（莫博賽替尼25% vs 舒沃替尼48.4%），舒沃替尼和CLN-081的療效表現(xiàn)均十分突出，且考慮到轉(zhuǎn)移患者后的臨床應(yīng)用上，舒沃替尼的表現(xiàn)一騎絕塵。

       由于結(jié)合EGFR野生型受體所致的皮疹、腹瀉等相關(guān)AEs是研發(fā)過程中對EGFR Exon20ins NSCLC抑制劑安全性關(guān)注的重點(diǎn)。幾種小分子靶向藥物中，局限性較為突出的是波齊替尼，從其2期ZENITH20研究（NCT03066206）可以看到，皮膚和胃腸道毒 性反應(yīng)發(fā)生率很高，近2/3的患者需減量治療，嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用；此外，莫博賽替尼單藥3級以上不良反應(yīng)為21%，應(yīng)用時也需謹(jǐn)慎。相比之下，舒沃替尼和CLN-081的安全性表現(xiàn)更為令人放心。

       華泰證券對迪哲醫(yī)藥的證券研究報告中提到“舒沃替尼屬于全球best-in-class（BIC）產(chǎn)品，出海潛力較大，預(yù)計產(chǎn)品有望在中國/海外分別實現(xiàn)銷售峰值25.1/77.7億元，分別對應(yīng)產(chǎn)品估值46.7/121.1億元。”。此次舒沃替尼獲CDE擬納入優(yōu)先審評，有望在EGFR Exon20ins NSCLC市場競爭中拔得頭籌，然而浦合醫(yī)藥PH001作為目前唯一獲EGFR Exon20ins突變 NSCLC一線治療BTD認(rèn)定的1類創(chuàng)新藥，雖后發(fā)，但未必不能彎道超車，更有后來者虎視眈眈，究竟誰能在EGFR Exon20ins NSCLC領(lǐng)域脫穎而出，藥渡數(shù)據(jù)會持續(xù)關(guān)注。