中國(guó)疾病預(yù)防控制中心在1月25日發(fā)文稱(chēng)新冠感染已過(guò)高峰期，自2022年12初以來(lái)，各省份報(bào)告人群核酸檢測(cè)陽(yáng)性數(shù)及陽(yáng)性率呈現(xiàn)先增加后降低趨勢(shì)，2023年1月23日已降至1.5萬(wàn)。然而，感染新冠病毒之后可能會(huì)使感染者出現(xiàn)的長(zhǎng)期新冠癥狀（Long Covid），一項(xiàng)對(duì)735,006名患者的薈萃分析顯示，出現(xiàn)至少一種癥狀的COVID-19的合并長(zhǎng)新冠患病率為 37.8%。

       全國(guó)在院新冠病毒感染者每日變化情況

       圖片來(lái)源：全國(guó)新型冠狀病毒感染疫情情況

       “長(zhǎng)期新冠”的癥狀涉及呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，會(huì)產(chǎn)生包括疲勞、焦慮、抑郁、呼吸急促、腦霧、心悸等不同癥狀。其中消化道癥狀主要包括腹瀉（發(fā)病率4.00%）和腹痛（發(fā)病率3.82%）。

       近日，來(lái)自意大利研究人員在Gut（IF: 23.06）上發(fā)表了一項(xiàng)研究稱(chēng)COVID-19患者的腸易激綜合征(irritable bowel disease, IBS)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。GI-COVID-19是一項(xiàng)前瞻性、多中心、對(duì)照研究，該研究納入了2183名住院患者，排除先前存在胃腸道癥狀和/或手術(shù)的情況，主要分析統(tǒng)計(jì)883名患者（614名COVID-19患者和269名對(duì)照患者）的情況。經(jīng)1、6、12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比COVID-19患者的胃腸道癥狀發(fā)生率更高，根據(jù)羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)COVID-19 患者報(bào)告的IBS發(fā)生率也要更高(0.5% vs 3.2%)。

       12個(gè)月隨訪中腸道-大腦相互作用診斷(DGBI)障礙的患者比例

       來(lái)源：10.1136/gutjnl-2022-328483

       IBS是最常見(jiàn)的功能性胃腸道疾病之一，其癥狀包括腹部反復(fù)疼痛和排便習(xí)慣的改變（可能是腹瀉、便秘或兩者兼而有之）。根據(jù)排便習(xí)慣的改變，IBS在臨床上可分為以下四種亞型，即腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D)、便秘型腸易激綜合征（IBS-C）、混合型腸易激綜合征（IBS-M）、未分類(lèi)型腸易激綜合征（IBS-U）。

       IBS分類(lèi)

       圖片來(lái)源：Examine.com

       目前IBS發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)未明確，病因包括上皮細(xì)胞通透性增加、生態(tài)失調(diào)、炎癥、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)，以及腦-腸相互作用改變等。因發(fā)病機(jī)制尚未能完全闡明且患者臨床表現(xiàn)差別較大，目前已有的IBS治療方案中的藥物主要以對(duì)癥治療（便秘、腹瀉、腹痛、腹瀉等）為主。

       IBS常用藥物

       IBS全球發(fā)病率為9.8%~12.8%，且近年來(lái)的患病率有提升趨勢(shì)，而目前的治療選擇仍存在療效不顯著或者具有較大的副作用等局限性。許多公司正在開(kāi)發(fā)和評(píng)估新型腸易激綜合征候選藥物，以改善治療前景。

       臨床階段的IBS藥物

       BEKINDA（Ondansetron）

       BEKINDA是由RedHill Biopharma開(kāi)發(fā)的一種5-HT3受體拮抗劑Ondansetron的研究性雙峰釋放、每日給藥一次的新制劑，其獨(dú)特之處在于其能夠?qū)⑺籴尠旱に经偱c緩釋基質(zhì)相結(jié)合，以快速緩解癥狀，以維持長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的治療效果。BEKINDA（12mg）已在IBS-D的2期研究中表現(xiàn)出良好的療效和安全性，RedHill目前正在完成兩項(xiàng)關(guān)鍵3期研究的設(shè)計(jì)。

       Olorinab

       Olorinab（APD-371）是Arena發(fā)現(xiàn)的候選藥物，它是大 麻素2型受體（CB2）的完全激動(dòng)劑。該化合物通過(guò)其對(duì)CB2與CB1的選擇性，可以緩解疼痛而沒(méi)有精 神活性不良反應(yīng)。一項(xiàng)在273名受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2b期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，盡管olorinab耐受性良好，但未達(dá)到從基線至第12周總AAPS實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善的主要有效性終點(diǎn)，主要終點(diǎn)是每周平均腹部疼痛評(píng)分（AAPS）相對(duì)基線的改善情況。使用olorinab治療的第一周內(nèi)疼痛有所減輕，并且在第4周和第8周觀察到AAPS較基線水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。

       ORP101

       ORP101是由OrphoMed開(kāi)發(fā)的外周阿 片受體μ的部分激動(dòng)劑以及阿 片受體κ的拮抗劑。2018年，ORP-101被FDA授予治療IBS-D的快速通道認(rèn)證。ORP-101在治療IBS-D的雙盲、安慰劑對(duì)照、II期研究種展現(xiàn)出積極結(jié)果?？傮w而言， ORP-101 100 mg組在II期研究中達(dá)到了其主要終點(diǎn)，沒(méi)有便秘的不良事件，也沒(méi)有阿 片類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)（欣快感，運(yùn)動(dòng)或呼吸效應(yīng)，醉酒等）。在12周治療期間內(nèi)，ORP-101 100 mg對(duì)沒(méi)有膽囊的患者也是安全的。

       Blautix

       Blautix是4D pharma開(kāi)發(fā)的一種單株人類(lèi)腸道共生菌，具有獨(dú)特的代謝行為，可能允許治療腸易激綜合征。在腸道內(nèi)，Blautix消耗的氣體會(huì)引起腹脹、腹痛和排便頻率的變化。在II期試驗(yàn)中，Blautix在IBS-C和IBS-D中都表現(xiàn)出了臨床活性信號(hào)，并且具有高度良好的安全性和耐受性。

       SK08活菌散

       SK08活菌散是知易生物基于脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）開(kāi)發(fā)的LBP藥物。2022年12月，SK08活菌散完成了IBS-D上的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心、劑量探索的II期臨床試驗(yàn)的所有入組和試驗(yàn)。該臨床研究的初步結(jié)果顯示SK08有著非常好的安全性，探索到了劑量關(guān)系，觀察到了SK08對(duì)于IBS-D的有效性，為后續(xù)III期臨床提供了非常必要的支持。

       TNP-2092

       TNP-2092是丹諾醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)多靶點(diǎn)偶聯(lián)分子，通過(guò)抑制 RNA 聚合酶、DNA 旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的多靶點(diǎn)活性產(chǎn)生殺菌作用。TNP-2092口服劑與利福昔明具有類(lèi)似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，也是一個(gè)胃腸道專(zhuān)屬性的藥物，具有較低的耐藥頻率以及更強(qiáng)的抗菌活性。目前，TNP-2092口服劑已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

       Crofelemer

       Crofelemer是Napo Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一種CFTR/CaCC雙抑制劑，它是一種植物提取物。在腹瀉時(shí)，Cl-分泌增多、伴有高容積水的丟失，Crofelemer通過(guò)阻斷氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)使胃腸道氯離子和水流動(dòng)正?；?。目前Crofelemer在IBS適應(yīng)癥上的開(kāi)發(fā)處于臨床II期階段。

       RQ-00310941

       RQ-00310941是RaQualia開(kāi)發(fā)的一種具有高活性和選擇性的5-HT2B拮抗劑，該化合物已在動(dòng)物模型中被證明可有效緩解內(nèi)臟超敏性引起的疼痛和排便異常問(wèn)題，而不影響正常排便。目前處于治療IBS-D的臨床I期試驗(yàn)階段，還沒(méi)有公布相關(guān)臨床結(jié)果。

       SMP-100

       SMP-100是科嶺源開(kāi)發(fā)的5-HT3受體部分激動(dòng)劑，有望在保持對(duì)癥有效的情況下降低傳統(tǒng)拮抗劑的副作用，成為潛在的Best-in-Class藥物。在澳洲完成兩項(xiàng)臨床I期研究中，SMP-100顯現(xiàn)出良好的耐受性和優(yōu)異的安全性，國(guó)內(nèi)I期臨床研究仍在進(jìn)行中。

       小結(jié)

       -IBS是臨床上最常見(jiàn)的功能性胃腸病之一，全球發(fā)病率約為9.8%~12.8%，一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)說(shuō)明新冠感染者的IBS發(fā)生率可能更高。

       -IBS的癥狀已腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變?yōu)橹?，因癥狀長(zhǎng)期存在、病程遷延反復(fù)，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。

       -因發(fā)病機(jī)制不明、臨床表現(xiàn)差異較大，IBS的用藥策略以對(duì)癥治療為主。

       -目前針對(duì)IBS的新藥研發(fā)仍在進(jìn)行中，國(guó)內(nèi)方面知易生物、丹諾醫(yī)藥和科嶺源藥業(yè)都有臨床階段的IBS管線。