2月3日，賽諾菲發(fā)布2022年財(cái)報(bào)，數(shù)據(jù)顯示，2022年其總營收為427億歐元，其中度普利尤單抗（Dupixent，商品名：達(dá)必妥）全年?duì)I收為82.93億歐元。賽諾菲預(yù)測，該款藥物2023年將突破百億歐元大關(guān)，成為名副其實(shí)的超級重磅炸 彈。
度普利尤單抗是一款靶向IL-4Rα靶點(diǎn)的藥物，也是目前唯一一款獲批的IL-4Rα靶點(diǎn)藥物。2017年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)度普利尤單抗單用或與局部用糖皮質(zhì)類激素聯(lián)用治療外用處方藥無法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中重度特應(yīng)性皮炎（AD）成人患者。同時(shí)，度普利尤單抗成為首 個(gè)用于治療成人中重度AD的靶向生物藥。
2019年3月和2020年5月，F(xiàn)DA又先后將度普利尤單抗批準(zhǔn)用于治療12~17歲青少年和6~11歲兒童患者。當(dāng)前，度普利尤單抗已獲批多個(gè)適應(yīng)癥，除了特應(yīng)性皮炎外，還有哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎 (EoE)和結(jié)節(jié)性癢疹。
PART.
01
IL-4Rα與AD
AD是一種慢性炎癥性疾病，通常以皮疹的形式出現(xiàn)。起初，人們認(rèn)為AD主要是在7歲以下兒童中發(fā)病，發(fā)病率可達(dá)25%。但目前隨著研究的深入，更多研究證明AD在成人中的發(fā)病率也可以達(dá)到10%。而且40%的患病人群為中重度AD患者，皮疹可能會覆蓋身體的大部分部位，并可能伴有劇烈、持續(xù)的瘙癢以及皮膚病變，如皮膚干燥，開裂，發(fā)紅或結(jié)痂等。另外瘙癢通常還會引起睡眠障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。
AD通常被認(rèn)為是一種常見的慢性炎癥性疾病，但是其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。由于病因目前尚不清楚，醫(yī)藥界逐漸將治療AD的希望寄托于整個(gè)免疫反應(yīng)的過程中，其中IL-4Rα就是一個(gè)重要靶點(diǎn)，度普利尤單抗由此而生。
那么作為一個(gè)重要的免疫靶點(diǎn)，IL-4Rα是如何發(fā)揮作用的呢？我們先來看下免疫系統(tǒng)的工作機(jī)理。
人體免疫系統(tǒng)中，原始T細(xì)胞經(jīng)刺激后，可分化為不同路徑的輔助型T細(xì)胞（即Th細(xì)胞），按照Th細(xì)胞各自分泌的細(xì)胞因子群，Th細(xì)胞可劃分為Th1和Th2兩種，分別導(dǎo)致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應(yīng)。
其中II型免疫反應(yīng)主要參與粘膜表面的屏障免疫，與特應(yīng)性皮炎等II型炎癥性疾病息息相關(guān)。Th2主要通過分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。IL-4是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，它可以誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，啟動(dòng)II型炎癥反應(yīng)。
IL-4通過與位于靶細(xì)胞膜上的特異性受體（IL-4R）結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)活性。IL-4R有兩種類型，其中1型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，通常位于T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面，可特異性結(jié)合IL-4。2型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成，主要位于上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，可以同時(shí)結(jié)合IL-4和IL-13。
IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關(guān)鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時(shí)阻斷兩個(gè)II型免疫反應(yīng)的強(qiáng)效調(diào)節(jié)因子——IL-4和IL-13，通過I型受體和II型受體發(fā)揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路。
度普利尤單抗便是根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計(jì)的，由于療效非常不錯(cuò)，度普利尤單抗上市后銷量一直可觀。2020年銷售額超過40億美金；2021年銷售額為59.4億美金，同比增長52.7%。隨著適應(yīng)癥的拓展和市場滲透，賽諾菲在“Capital Markets Day”曾預(yù)計(jì)，度普利尤單抗的銷售峰值將超過100億歐元。
PART.
02
國內(nèi)藥企紛紛出手
度普利尤單抗的成功效應(yīng)吸引了海內(nèi)外企業(yè)紛紛布局，尤其是國內(nèi)藥企。目前，布局IL-4Rα靶點(diǎn)研發(fā)的國內(nèi)藥企包括康乃德、康亞諾、康方生物、圣信生物、麥濟(jì)生物等，均處于臨床及以上階段。
國內(nèi)IL-4Rα藥物研究進(jìn)展（根據(jù)公開資料整理）
康諾亞的CM310是其自主研發(fā)的一款靶向IL-4Rα的創(chuàng)新型人源化單克隆抗體，可選擇性地與IL-4Rα相結(jié)合，阻斷IL-4Rα與IL-4及IL-13的結(jié)合從而抑制其生物學(xué)活性，阻斷誘導(dǎo)慢性鼻竇炎伴鼻息肉等過敏反應(yīng)的信號傳導(dǎo)途徑。
在一項(xiàng)名為CM310NP001的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究中，共納入56例慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者，以1:1的比例隨機(jī)分別接受300mg CM310和安慰劑治療，每2周一次，共8次，主要觀測治療16周雙側(cè)鼻內(nèi)鏡息肉評分（NPS）較基線變化及鼻塞評分（NCS）較基線變化。結(jié)果顯示，兩個(gè)主要療效終點(diǎn)均完全達(dá)標(biāo)，CM310組治療16周NPS和NCS較基線分別降低2.32和1.23，皆顯著優(yōu)于安慰劑組（分別降低0.19和0.30，P值均<0.0001），具備顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)安全性良好。
康乃德的CBP-201是一款高效的靶向IL-4Rα的單克隆抗體，是康乃德通過其特有的免疫調(diào)節(jié)技術(shù)平臺自主研發(fā)的抗體類新藥，用于治療中重度特應(yīng)性皮炎、哮喘、及慢性鼻竇炎伴鼻息肉等未滿足臨床治療需求的Th2型炎癥性疾病。
在成人中重度AD患者中的Ib期臨床試驗(yàn)顯示，CBP-201給藥后僅1周，受累皮膚病變即可改善，同時(shí)伴隨著瘙癢強(qiáng)度和瘙癢頻率的迅速下降。接受300mg劑量的CBP-201（n = 7）的100% AD患者在4周內(nèi)達(dá)到了EASI-50（濕疹面積及嚴(yán)重程度評分）。另外，之前的Ia期臨床試驗(yàn)顯示，單次皮下注射CBP-201 300 mg后，其平均血漿濃度降至定量檢測下限（LLOQ）以下需要更長的時(shí)間，長達(dá)57天。這使CBP-201具有每四周給藥一次的可能性，而度普利尤單抗需要每兩周給藥一次。這些優(yōu)勢將助力CBP-201獲得臨床和商業(yè)化成功。
康方生物的AK120是其自主研發(fā)的潛在下一代首 創(chuàng)抗IL-4Rα人源化IgG4亞型的自身免疫治療藥物，擬用于特應(yīng)性皮炎、哮喘等過敏性疾病。AK120通過抑制細(xì)胞因子IL-4 和IL-13的生物學(xué)活性，以達(dá)到臨床治療過敏性自身免疫疾病的作用。
在國內(nèi)，AD患者發(fā)病率約為10%，估計(jì)有上億的患者人群，市場空間巨大。對于中重度AD患者來說，除了度普利尤單抗之外，JAK抑制劑也是其常用藥物之一。但是由于JAK抑制劑屬于系統(tǒng)性免疫抑制劑，每一款上市時(shí)均被FDA要求加上黑框警告，可能帶來感染、腫瘤及血栓的風(fēng)險(xiǎn)，因此，IL-4Rα靶向藥物被寄予厚望。未來針對這一靶點(diǎn)的藥物將具有巨大的藍(lán)海市場。至于國內(nèi)誰將率先突圍，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。
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