新冠病毒，曾經(jīng)跨過山和大海，也穿過人山人海。兔年伊始，期待疫 苗新藥讓它曾經(jīng)擁有著的一切，轉(zhuǎn)眼都飄散如煙。

       近日，有兩則新冠相關(guān)新聞值得關(guān)注，第一則是關(guān)于兩把斬殺病毒的利劍獲批上市：

       1月29日，國家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序，附條件批準(zhǔn)海南先聲藥業(yè)有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）、上海旺實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）上市。

       圖1 國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)新冠病毒感染治療藥物先諾特韋片/利托那韋片組合包裝、氫溴酸氘瑞米德韋片上市

       圖片來源：NMPA官網(wǎng)

       第二則是預(yù)防新一輪疫情的盾牌：

       1月26日，美國FDA一個由21名專業(yè)委員組成的疫 苗與相關(guān)生物制品咨詢委員會(VRBPAC)，發(fā)起了一項(xiàng)匿名投票，最終以21:0通過了支持將現(xiàn)行的”基礎(chǔ)針+加強(qiáng)針”的新冠疫 苗注射流程，優(yōu)化為每年只需接種一劑二價(jià)新冠疫 苗(原始毒株加奧密克戎BA.4/BA.5毒株)。

       2款進(jìn)口新冠藥物誰是贏家

       從全球市場上看，再生元和禮來的針對原始毒株的抗體藥物對目前流行的新毒株無效，而有潛在致突變風(fēng)險(xiǎn)的默沙東的莫諾拉韋口服抗病毒 藥物治療新冠肺炎的臨床表現(xiàn)并不算太理想。

       去年上半年，輝瑞新冠口服藥物在美國市場銷售額反超默沙東賣出了96億美元。分析人士預(yù)計(jì)輝瑞的新冠肺炎疫 苗和口服抗病毒 藥物的總峰值銷售額可能會在500億至600億美元之間。

       圖2 輝瑞P藥阻斷病毒復(fù)制的奈瑪特韋化學(xué)結(jié)構(gòu)

       圖片來源：Paxlovid藥物說明書

       早在2021年4月，輝瑞就公布了后來成為P藥主要成分的奈瑪特韋（PF-07321332）的結(jié)構(gòu)。此藥物是原先用于開發(fā)用于治療冠狀病毒FIPV導(dǎo)致的貓腹膜炎的模擬多肽類似物。

       根據(jù)資料顯示奈瑪特韋是通過修改前期臨床候選藥物PF-07304814而開發(fā)的。它是一種可逆的共價(jià)抑制劑，可與一種主要蛋白酶的半胱氨酸殘基發(fā)生反應(yīng)PF-07304814需要靜脈注射必須在醫(yī)院使用。但奈瑪特韋通過一系列碳鏈成環(huán)，添加氟改善吸收，最終優(yōu)化為可以口服的藥物。進(jìn)一步研發(fā)發(fā)現(xiàn)奈瑪特韋容易被肝 臟分解，于是采用復(fù)方，與減緩肝 臟的細(xì)胞色素酶對奈瑪特韋的代謝的利托那韋同時使用，以維持奈瑪特韋的起效濃度。

       但國家醫(yī)保藥品目錄談判中，輝瑞奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝因報(bào)價(jià)高未能成功。不過最近輝瑞首席執(zhí)行官艾伯樂表示，該公司將繼續(xù)與國內(nèi)伙伴合作，推動在中國生產(chǎn)這一款新冠藥物。

       3款國產(chǎn)新藥各自有何特點(diǎn)

       阿茲夫定

       由河南真實(shí)生物科技有限公司和上海復(fù)星醫(yī)藥股份有限公司共同研發(fā)銷售的阿茲夫定片，最早是由河南師范大學(xué)的?？?biāo)教授領(lǐng)銜研發(fā)的一款抗HIV藥物。此藥物屬核苷類小分子藥物，有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、RNA病毒聚合酶活性抑制劑。

       圖3 DNA成分之一脫氧胞苷，治療艾滋病藥物拉米夫定和阿茲夫定的結(jié)構(gòu)。

       圖片來源：參考資料4

       去年7月25日，藥監(jiān)局應(yīng)急附條件批準(zhǔn)阿茲夫定片用于治療普通型冠病成年患者；8月9日，阿茲夫定被正式納入第九版冠病診療方案。

       隨著去年年底疫情管控大幅放寬，相應(yīng)藥品出現(xiàn)短缺，尤其是輝瑞生產(chǎn)的Paxlovid不僅價(jià)格昂貴，還非常稀缺的情況下，阿茲夫定成為了可解燃眉之急的選擇。

       但值得關(guān)注的是這類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑往往與我們體內(nèi)的脫氧核糖核苷酸結(jié)構(gòu)非常類似，它與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合后可以阻斷病毒復(fù)制。在藥企研發(fā)的Y博指出這類藥物必須重點(diǎn)關(guān)注遺傳毒 性與生殖毒 性問題。

       事實(shí)上，CDE去年6月30日公示了阿茲夫定片的申請上市技術(shù)審評報(bào)告和說明書，明確提到了阿茲夫定具有遺傳毒 性和生殖毒 性。值得一提的是默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir）也有遺傳毒 性和生殖毒 性的擔(dān)憂。

       不過筆者認(rèn)為在無藥可用特殊時期，作為一個新冠治療藥物，阿茲夫定的用藥周期相對較短，按照推薦用藥周期不超過一周，對于未懷孕的成人和有重癥風(fēng)險(xiǎn)的老人能起到早期阻斷病毒復(fù)制的效果，有一定效果但也要注意風(fēng)險(xiǎn)。

       今年1月8日，在國家醫(yī)保藥品目錄談判工作結(jié)束后，國家醫(yī)療保障局醫(yī)藥管理司負(fù)責(zé)人介紹阿茲夫定片談判成功參與醫(yī)保藥品目錄。

       先諾欣（SIM0417）

       先諾欣（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）是由先聲藥業(yè)和上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā)的抗新冠病毒創(chuàng)新藥。根據(jù)官網(wǎng)披露的研究結(jié)果，此藥對中國輕至中度新冠成年患者安全有效，有顯著的臨床療效主要包括以下三點(diǎn)：加快癥狀恢復(fù)，縮短病程；顯著的抗病毒效果；核酸轉(zhuǎn)陰時間縮短。

       詳細(xì)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)未來在學(xué)術(shù)期刊或會議上予以公布。

       和輝瑞的P藥類似，先諾欣也是一個復(fù)方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑先諾特韋片和抑制肝 臟的CYP代謝酶的藥效增強(qiáng)劑利托那韋組成。其中，先諾特韋片是對抗新冠病毒的主力選手，其通過抑制劑3CL蛋白酶的活性，導(dǎo)致病毒蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，終止自我復(fù)制過程，從而達(dá)到阻止病情進(jìn)展的目的。

       不過有業(yè)內(nèi)人士指出，在臨床試驗(yàn)中先諾新的給藥劑量是輝瑞藥物兩倍多，考慮到輝瑞藥物的起效成份是共價(jià)抑制劑，而先諾特韋基于輝瑞早起多肽結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的非共價(jià)抑制劑可能存在活性不夠好和代謝不穩(wěn)定的劣勢，而又同時模仿輝瑞聯(lián)用利托那韋，也會造成上文列出的多款藥物相互作用導(dǎo)致使用受限的問題。

       民得維（VV116）

       抗新冠藥氫溴酸氘瑞米德韋片（VV116）是針對新冠病毒高度保守的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）設(shè)計(jì)的廣譜病毒復(fù)制阻斷劑。靈感來源于瑞德西韋，當(dāng)年是由楊臺瑩博士團(tuán)隊(duì)開發(fā)，除了100mg活性成分瑞德西韋外，還有環(huán)糊精鈉作為增溶劑。同樣是出自上海藥物所的沈敬山科研團(tuán)隊(duì)在去年8月發(fā)表了VV116的合成論文，介紹了通過設(shè)計(jì)合成GS-441524類似物的一系列具有廣譜抑制新冠病毒的化合物，其中就包括巧妙規(guī)避了吉利德專利的氘化核苷藥物VV116。

       圖4 藥化論文中給出的氘化衍生物結(jié)構(gòu)和活性

       （VV116是一個氘代藥，即一些氫原子改成了同位素氘。這種改進(jìn)一方面可以改善藥物代謝特征，讓一些藥物在體內(nèi)維持時間更久，另一方面也可以規(guī)避專利。）

       圖片來源：參考資料7

       當(dāng)然醫(yī)藥同行關(guān)于民得維的臨床設(shè)計(jì)也有一些爭議，包括對照藥臨床終點(diǎn)。

       但從藥物機(jī)理上來說口服此藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為GS-441524這一研究透徹的活性成分，是目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)相對安全有效的廣譜冠狀病毒阻斷劑。而且相比需要注射給藥的瑞德西韋，口服藥物VV116具有更方便下放到社區(qū)使用，避免醫(yī)療擠兌的發(fā)生?；诋?dāng)初為了抗擊埃博拉病毒而開發(fā)失敗的GS-441524如今成為拯救貓咪腹膜炎和新冠病毒的有效藥物也算是一大幸事。

       關(guān)于三者的結(jié)構(gòu)和資料總結(jié)如下。

       圖5 瑞德西韋活性成分GS-441524與專利結(jié)構(gòu)GS-62173和VV116的對比

       圖片來源：參考資料6

       4款臨床三期新冠藥物進(jìn)展

       目前，4款國產(chǎn)口服小分子新冠藥物處在三期臨床階段，分別為眾生藥業(yè)RAY1216，前沿生物FB2001，廣生堂GST-HG171和開拓藥業(yè)普克魯胺。

       眾生藥業(yè)RAY1216

       一項(xiàng)研究者發(fā)起、RAY1216治療新冠感染患者的劑量探索性研究中，提示RAY1216片單藥組或聯(lián)合利托那韋組均較安慰劑組可快速降低新冠病毒RNA載量和縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間（二者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異）。

       就RAY1216片Ⅲ期臨床研究進(jìn)展，眾生藥業(yè)1月2日公告，公司控股子公司廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司組織開展的一類創(chuàng)新藥物RAY1216片，其用于輕型和普通型新冠病毒感染患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，已經(jīng)按臨床方案要求，完成全部病例數(shù)入組。

       前沿生物FB2001

       1月2日，前沿生物公告，目前公司正在積極加速推進(jìn)注射用FB2001擬治療新冠病毒感染住院患者的II/III期臨床試驗(yàn)和霧化吸入用FB2001擬治療輕型、普通型新冠病毒感染患者的II/III期臨床試驗(yàn)。截至2022年12月31日，注射用FB2001的國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照II/III期臨床試驗(yàn)已獲得中國、澳大利亞、菲律賓等多個國家的研究批準(zhǔn)，受試者已入組并給藥。

       廣生堂GST-HG171

       廣生堂開發(fā)的口服小分子廣譜抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑1類創(chuàng)新藥GST-HG171（泰阿特韋）聯(lián)合利托那韋（合稱“泰中定”）臨床試驗(yàn)（IIT）結(jié)果顯示泰中定具有優(yōu)越的抗新冠病毒療效，新冠患者核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯優(yōu)于陽性對照Paxlovid及安慰劑對照，同時安全性和耐受性良好，達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的。廣生堂已全面啟動泰中定的II/III期關(guān)鍵性注冊臨床研究，目前正在全國30余家中心招募受試者。

       開拓藥業(yè)普克魯胺

       開拓藥業(yè)去年4月曾披露其在研新冠口服藥普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，但此后一直沒有更新消息。而該藥也因雄激素受體的作用機(jī)理一直受到業(yè)內(nèi)質(zhì)疑。

       此外，鹽野義的新型3CL蛋白酶抑制劑、新冠口服藥Ensitrelvir(恩斯特韋)也在今年1月向國家藥監(jiān)局正式遞交了上市申請。中國生物制藥有限公司披露旗下正大天晴藥業(yè)集團(tuán)有限公司與鹽野義有限公司簽訂新型冠狀病毒感染治療藥物Ensitrelvir中國大陸地區(qū)的推廣協(xié)議，合作期限為5年。

       結(jié)語

       目前，防治傳染病仍以預(yù)防為主。筆者認(rèn)為相對感染后服用有副作用的抗病毒 藥物而言，提前接種疫 苗是風(fēng)險(xiǎn)收益比更高的選擇。但過去的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，面對疫情，合理備藥也很有必要。

       那么下一個問題如何合理備藥？

       先聲的先諾欣，廣生堂的泰中定和輝瑞藥物類似都是復(fù)方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑和低劑量CYP抑制劑組成。

       先諾欣為口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠患者，例如伴有高齡、慢性腎 臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。

       患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按說明書用藥，使用中應(yīng)高度關(guān)注說明書中列明的與其他藥物相互作用信息。據(jù)報(bào)道禁止與輝瑞P藥合用的藥物共有28種，所以一定要嚴(yán)格按照醫(yī)囑服用，不建議擅自服用。

       以我的親身經(jīng)歷和身邊觀察到的病例，即使有三針疫 苗也無一幸免，陸續(xù)都感染過了一輪新冠病毒。當(dāng)然新冠病毒感染者絕大多數(shù)都可以自愈，特別是大量接種疫 苗之后人群重癥風(fēng)險(xiǎn)更低了。在這種情況下，口服藥的安全性應(yīng)當(dāng)是最重要的考量標(biāo)準(zhǔn)。

       但也有患者屋漏偏逢連夜雨，感染后病情難以控制。所以隨著多款阻斷病毒的口服藥物上市，不同的人群有了更多選擇，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療面對下一輪疫情我們打疫 苗穿上雨衣，備良藥不畏病毒。

       最后希望玉兔良藥來世間，新冠飄散如煙。