近年來，由于新冠病毒的全球大流行，mRNA新冠疫苗得以脫穎而出，廣泛應用在預防新冠病毒感染方面。然而，除了新冠病毒外，mRNA癌癥疫苗在治療黑色素瘤、非小細胞肺癌等實體瘤領域也具有巨大的應用潛力，備受期待。

       近日，一款由國際知名制藥公司默沙東（Merck）和疫苗生物科技巨頭Moderna聯(lián)合研發(fā)的mRNA-4157疫苗取得了令人矚目的成果。該疫苗已經獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的"突破性治療指定"認可，并在歐洲藥品管理局被列入"優(yōu)先藥物（PRIME）計劃"。這一突破有望使mRNA-4157成為首款上市的mRNA腫瘤疫苗，預計最早于2025年問世，為癌癥治療領域帶來革命性的改變。

       根據(jù)在ClinicalTrials.gov上公開的最新資訊，默沙東攜手Moderna企業(yè)擬定發(fā)起新一輪的2/3期臨床試驗，目的在于探討個體化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）聯(lián)合默沙東生產的PD-1抑制劑Keytruda，在針對可切除的局部晚期皮膚鱗狀細胞癌患者中所展現(xiàn)的治療效果與安全性能。此次試驗緊隨兩家公司先前在mRNA癌癥疫苗治療黑色素瘤和非小細胞肺癌上啟動的關鍵性臨床試驗之后，標志著他們第三次在相關領域的深入探索。

       一、mRNA-4157（V940）聯(lián)合Keytruda治療高危黑色素瘤（III/IV期）的IIb期臨床試驗結果

       mRNA-4157（V940）是一種創(chuàng)新的mRNA個體化新抗原療法，它通過整合34種不同的新抗原的合成mRNA來制定獨特的治療策略。此療法的核心理念是根據(jù)每位患者腫瘤DNA序列中獨特的突變特性，量身打造特定的T細胞反應，從而訓練并激活患者的抗腫瘤免疫反應，以達到治療癌癥的效果。

       近日，mRNA-4157成功獲得FDA突破性療法認定，這一認定基于2023年ASCO會議上公布的關于mRNA-4157聯(lián)合Keytruda（可瑞達，派姆單抗，PD-1抑制劑）的臨床研究成果。此研究的關鍵信息是，mRNA-4157在針對高危黑色素瘤（III/IV期）患者的IIb期臨床試驗中，展現(xiàn)出了顯著的治療效果。

       ▲截圖源自"ASCO Publications"

       在這項臨床試驗中，局部晚期皮膚鱗狀細胞癌患者將在手術前接受mRNA-4157的新輔助治療，在手術切除腫瘤后，接受mRNA-4157和Keytruda組合療法的輔助治療。這一2/3期臨床試驗具有適應性設計，第一階段為2期臨床試驗階段，招募600名參與者，根據(jù)預定的數(shù)據(jù)分析結果決定是否進入3期臨床試驗階段。共有157名完全切除的高風險Ⅲ B/C/D和Ⅳ期皮膚黑色素瘤患者參與了試驗。他們被隨機分為兩組：mRNA-4157聯(lián)合派姆單抗治療組和單獨的派姆單抗治療組。對于接受聯(lián)合治療的患者，中位隨訪時間達到了23個月；而對于僅接受單藥治療的患者，則為24個月。

       2023年12月發(fā)布的3年隨訪結果顯示，與Keytruda單藥治療相比，mRNA-4157聯(lián)合Keytruda治療顯著改善無復發(fā)生存期（RFS），可使復發(fā)或死亡風險降低49%（HR=0.510，95% CI：0.288-0.906；單側p=0.0095），并改善無遠處轉移生存期（DMFS），使患者的遠處轉移或死亡風險降低62%（HR=0.384，95% CI：0.172-0.858；單側p=0.0077）?？偨Y而言，相較于僅使用派姆單抗，mRNA-4157疫苗與派姆單抗的聯(lián)合使用能夠顯著延長高危（III或IV期）黑色素瘤患者的無遠處轉移生存期。這項突破性的療法為黑色素瘤患者提供了新的治療希望。

       目前，針對mRNA-4157的Ⅲ期臨床試驗已正式啟動，該試驗旨在進一步評估m(xù)RNA-4157與派姆單抗聯(lián)合療法在治療高危黑色素瘤和非小細胞肺癌患者的有效性和安全性。這一進步被視為面向腫瘤免疫療法重要且鼓勵的新步伐，未來還計劃迅速將該療法拓展至其他腫瘤類型的治療中。

       二、個性化的癌癥疫苗

       該疫苗突出其個性化的特性--即意味著每位患者所獲得的疫苗成分都是獨一無二的。這款疫苗能夠攜帶高達34種新抗原編碼，旨在針對患者的癌癥所特有的基因突變，從而激活高效的免疫反應。為了制備這款定制化的抗癌疫苗，首先需要提取患者的腫瘤樣本，隨后利用DNA測序及先進的人工智能技術，進行精準分析與定制。

       "這是令人振奮的重大成果之一，該疫苗實現(xiàn)了真正意義上的個性化治療--它絕不僅僅適用于某個特定患者群體。"倫敦大學學院醫(yī)院的調查員希瑟·肖博士對此贊嘆不已，"它高度個性化，可以說在某種程度上，比傳統(tǒng)的疫苗更具智能性。"

       "這款個性化疫苗不僅技術先進，還體現(xiàn)了對患者的高度關懷我們可以自信地告訴患者，他們接受的治療就如同享用米其林三星級餐廳的美食一樣精致與尊貴，這讓他們倍感激動。"肖博士繼續(xù)補充道，"作為醫(yī)療工作者，我們也同樣感到興奮不已。"

       "或許某些患者間會存在一些'共享的新抗原'，但每個人更可能獲得的是自己特有的、對其腫瘤具有關鍵影響的抗原，因此可以說，這款疫苗真正實現(xiàn)了個性化的精準治療。"此外，參與試驗的患者需滿足過去12周內已接受手術切除高風險黑色素瘤的條件，以保障治療的最佳效果。在治療方案方面，患者需每三周接受一次1毫克的mRNA疫苗注射，共計最多9次。同時，還需持續(xù)約一年每三周接受200毫克的Keytruda治療。這一綜合治療方案旨在為患者提供最佳的治療效果。

       三 結語

       在新冠疫情大流行的背景下，緊急授權使用的實施促使mRNA技術的研究領域迎來了蓬勃發(fā)展的春天。mRNA技術作為一種有效且具備多功能性的平臺，為癌癥疫苗的研發(fā)提供了全新可能。它不僅能激發(fā)強大的免疫反應，顯著提升抗癌能力，還能降低不良反應的風險。

       當前，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床試驗網站上收錄的正處于研發(fā)階段的腫瘤疫苗數(shù)量已高達七千余項，其中mRNA疫苗占據(jù)重要地位，達到了六百多項。此外，各種新型疫苗，如樹突細胞（DC）疫苗等也在不斷涌現(xiàn)，展示著技術的持續(xù)創(chuàng)新與進步。

       我們熱切期待mRNA癌癥疫苗能夠早日完成研發(fā)和臨床試驗，進而投放市場，為更多患者帶來福音。通過精準抗癌，我們有望實現(xiàn)將癌癥治療提升到一個全新水平的美好愿景，為患者提供更加有效、安全的治療方案。

       參考資料：

       [1] Merck Announces Plans to Conduct Clinical Trials of a Novel Investigational Multi-Valent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine and Single-Dose Regimen for GARDASIL?9. Retrieved March 13, 2024, from https://www.merck.com/news/merck-announces-plans-to-conduct-clinical-trials-of-a-novel-investigational-multi-valent-human-papillomavirus-hpv-vaccine-and-single-dose-regimen-for-gardasil-9/

       [2] A Study of (Neo)Adjuvant V940 and Pembrolizumab in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (V940-007). Retrieved March 13, 2024, from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06295809

       [3] Third pivotal trial for Moderna's personalised immunotherapy. Retrieved March 13, 2024, from https://www.oncologypipeline.com/apexonco/third-pivotal-trial-modernas-personalised-immunotherapy

       [4]Khattak A,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J]. 2023.

       https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503

       [5]Ni L.Advances in mRNA-Based Cancer Vaccines. Vaccines (Basel). 2023 Oct 16;11(10):1599