隨著對衰老機制研究的不斷深入，近年來關(guān)于抗衰老藥物的研究以及抗衰老領(lǐng)域的投融資急劇增加。

       2021年成立的抗衰老科技公司ALTOS獲得貝索斯30億美元投資；2022年沙特王室計劃每年投資10億美元，用于推動抗衰老基礎(chǔ)研究以及抗衰藥物的臨床轉(zhuǎn)化……

       富豪們對抗衰老行業(yè)突如其來的關(guān)心，或許與新冠疫情后遺癥帶來的加速衰老有關(guān)。

       新冠加速衰老3-4年

       2022年末，奧密克戎席卷全國，當(dāng)大多數(shù)人“陽康”之后，開始涌向街頭，尋找“失去的三年”。

       然而，“失去的三年”還未找到，新冠或許已經(jīng)提前將人類的壽命減去了三年。

       2022年5月，英國劍橋大學(xué)的研究人員在《柳葉刀》子刊《EClinical Medicine》上發(fā)表了一篇研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，新冠重癥導(dǎo)致的認知障礙，相當(dāng)于50至70歲之間發(fā)生的自然認知衰退，這意味著大腦衰老了20歲，并且6個月后仍可以檢測到這種影響。

       2022年12月5日，美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在《Nature》子刊《Nature Aging》發(fā)表研究論文顯示，新冠重癥患者大腦中的基因表達變化類似于老年人的，重癥或加速了大腦的衰老。

       圖1《Nature Aging》研究論文

       圖片來源：參考資料【1】

       此外，圣路易斯華盛頓大學(xué)臨床流行病學(xué)中心主任齊亞德·阿爾-阿里（Ziyad Al-Aly）博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組經(jīng)過2年半的跟蹤調(diào)查，收集了全美數(shù)百萬人的數(shù)據(jù)，他們對新冠長期癥狀、大腦中腦霧和心臟中的長期癥狀和腎 臟的研究發(fā)現(xiàn)，感染新冠病毒后，會加速人的衰老過程，一些器官可能會衰老3到4年時間。

       與此同時，中山大學(xué)禹匯川團隊發(fā)表在《Nature》子刊《Nature Communication》上的一篇研究通過端粒檢測量化衰老進程。結(jié)果表明，表觀遺傳時鐘與個體的實際年齡之間存在很強的相關(guān)性。健康個體、非重癥新冠患者、重癥新冠患者的血液樣本中，表觀遺傳衰老和端粒磨損的速度越來越快。

       圖2 新冠患者，尤其是重癥患者的表觀遺傳衰老加速

       圖片來源：參考資料【2】

       關(guān)于新冠病毒為何會加速衰老，一方面是由于新冠病毒能夠直接損傷免疫細胞，促進免疫衰老；另一方面，感染新冠導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是衰老的重要標(biāo)志之一；此外，為了應(yīng)對病毒感染，機體會升高纖溶酶原激活物抑制劑的水平，它會增加血栓栓塞和凝血障礙的風(fēng)險，還會和另一種衰老標(biāo)志物TGF-β形成循環(huán)，不斷推動機體衰老。

       當(dāng)然，目前流行的奧密克戎感染出現(xiàn)重癥的風(fēng)險更低，可能導(dǎo)致對衰老速度的影響也更小。

       此外，由于新冠病毒出現(xiàn)迄今只有3年的時間，科學(xué)家還需要更長的時間來研究觀察，到底新冠帶來的加速衰老是暫時性的，還是永 久性的。前文中山大學(xué)禹匯川團隊就通過縱向DNA甲基化譜分析發(fā)現(xiàn)，某些患者在新冠恢復(fù)期，新冠感染所引起的表觀遺傳衰老的積累可能會部分逆轉(zhuǎn)。

       抗衰老藥物

       或為新冠治療提供新思路

       雖然新冠病毒會導(dǎo)致衰老加速，但研究人員也發(fā)現(xiàn)通過抗衰老藥物選擇性地清除衰老細胞，可以大幅加速新冠康復(fù)，這為新冠治療提供了新的思路。

       2021年7月16日，美國明尼蘇達大學(xué)和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究團隊在《Science》期刊發(fā)表的研究論文表明，抗衰老藥物能夠降低老年小鼠與冠狀病毒相關(guān)的死亡率。

       圖3 《Science》研究論文

       圖片來源：參考資料【4】

       在抗衰老藥物領(lǐng)域，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，也取得了較大的進展，這些藥物或許也能在新冠治療中起到作用。

       ◆Senolytics

       研究表明，衰老細胞參與了多種年齡相關(guān)疾病，包括骨質(zhì)疏松、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、肺纖維化和骨關(guān)節(jié)炎等。因此，通過小分子藥物靶向清除衰老細胞可作為抗衰老的潛在靶點，這類藥物也被統(tǒng)稱為“Senolytics”。

       達沙替尼+槲皮素是首先被提出的Senolytics藥物，該組合在治療24-27個月齡老年小鼠后，小鼠平均壽命延長約36%。后續(xù)基于該聯(lián)合用藥的多個實驗均顯示，Senolytics不僅能夠減輕衰老細胞造成的負擔(dān)，還能夠有效預(yù)防其導(dǎo)致的身體功能障礙。

       除此以外，Bcl-2抑制劑、天然產(chǎn)物非瑟酮、強心苷類藥物（包括地 高辛、洋地 黃毒苷和哇巴因等）等均被發(fā)現(xiàn)可以有效清除衰老細胞。

       然而，也有研究表明，并非所有的衰老細胞都是有害的。目前的Senolytics藥物還無法精準(zhǔn)識別和定位真正有害的衰老細胞。

       ◆mTOR抑制劑

       雷帕霉素是1960年首次從復(fù)活節(jié)島上土壤里的細菌中分離出來的化合物，可以抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性。研究表明此類藥物可以延長小鼠壽命達9%-14%，是抗衰老藥物中的經(jīng)典靶點。

       此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以加強老年人對流感疫 苗的反應(yīng)，讓疫 苗起到更好的效果，同時提高他們的抗病毒免疫。

       ◆亞精胺

       亞精胺是存在于真核細胞的天然多胺，在控制基因表達、凋亡和自噬中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)亞精胺通過多種作用機制發(fā)揮抗衰老的作用，包括提高自噬功能，降低胰島素/IGF信號，以及提高免疫力等等。

       ◆調(diào)控能量代謝的藥物

       研究發(fā)現(xiàn)原本用于治療糖尿病的藥物二甲雙胍、阿卡波糖也有望用于對抗衰老。在小鼠中的研究表明，二甲雙胍可增加雌性非近親繁殖小鼠平均壽命40%；阿卡波糖可以使雄性小鼠平均壽命延長約17%，而雌性小鼠約5%。

       ◆NAD+

       NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）是細胞生命活動中的重要輔酶，通過氧化還原反應(yīng)參與多種細胞代謝功能。多項研究表明，NAD+含量與衰老相關(guān)，隨著年齡增長，體內(nèi)NAD+含量逐漸降低，并且NAD+代謝異常會誘發(fā)多種衰老相關(guān)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、心血管疾病和腫瘤等，而恢復(fù)體內(nèi)NAD+水平則可以改善疾病狀況，甚至延長壽命。

       此外，隨著生物技術(shù)的突破，基因療法、干細胞療法等新興療法也被研究用于抗衰老。也許在不久的將來，人類將掌握衰老的秘密，而在此之前，新冠早已被擊敗。

       全球抗衰老明星公司

       隨著全球人口老齡化問題越來越突出，抗衰老研究也已走出大學(xué)實驗室，更多的公司開始致力于將抗衰老療法進行臨床轉(zhuǎn)化。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已有數(shù)百家抗衰老公司，這其中也涌現(xiàn)出不少有潛力的明星公司。

       ◆Altos Lab

       2021年剛成立的Altos就被稱為“最強抗衰老公司”，前世界首富貝索斯狂砸30億美元投資，打破了生物技術(shù)公司單輪融資記錄。

       Altos的科學(xué)團隊囊括了多名抗衰領(lǐng)域先驅(qū)和諾獎獲得者，包括：可準(zhǔn)確測量人類衰老的“生物鐘”開發(fā)者Steve Horvath；因發(fā)現(xiàn)重編程而獲得2012年諾貝爾獎的山中伸彌；諾獎風(fēng)向標(biāo)Lasker獎得主Peter Walter等等。

       甚至就連制藥巨頭GSK的研發(fā)總裁兼首席科學(xué)官Hal Barron也跳槽到Altos擔(dān)任CEO兼董事會聯(lián)席主席。

       Altos的研究方向是表觀遺傳重編程技術(shù)，通過破解細胞再生的奧秘，來逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致傷害和殘疾的疾病和衰老過程，以創(chuàng)造一種全新的醫(yī)學(xué)方法。

       ◆Unity Biotechnology

       Unity是貝索斯投資的另一家公司，在2018年首次公開募股前，其已經(jīng)從7輪融資中籌集了共290.6億美元。

       Unity的核心技術(shù)是Senolytics技術(shù)。2022年11月，Unity宣布其在研抗衰老藥物Bcl-xL抑制劑UBX1325（亞盛醫(yī)藥授權(quán)）治療糖尿病黃斑水腫（DME）的II期BEHOLD研究達成關(guān)鍵安全與療效終點。

       ◆Retro Biosciences

       Retro由清華大學(xué)藥學(xué)院院長丁勝、Joe Betts-LaCroix和Matt Buckley共同創(chuàng)立，2022年4月份獲得了1.8億美元融資。

       其研究內(nèi)容主要針對于三個方向：細胞重編程、細胞自噬和血漿相關(guān)療法。該公司官網(wǎng)指出，Retro的目標(biāo)是延長人類健康壽命10年。

       ◆MyMD

       MyMD生物制藥是美國上世紀起家的老牌制藥公司，2021年與Akers Biosciences成功合并。旗下藥物MYMD-1是唯一一款通過FDA在抗衰老方面的II期臨床試驗申請的藥物，有望成為第一個抗衰老上市藥物。

       ◆維泰瑞隆

       維泰瑞隆由王曉東博士張志遠博士共同創(chuàng)建，聚焦于衰老相關(guān)退行性疾病的致病機理研究，比如細胞程序性死亡、神經(jīng)保護性通路以及神經(jīng)炎癥等，探索和開發(fā)用于治療衰老相關(guān)退行性疾病的創(chuàng)新藥物。

       現(xiàn)階段，維泰瑞隆擁有7條在研管線，其中SIR0365已經(jīng)完成兩個1b期患者臨床試驗，SIR2446正在健康受試者中進行1a期臨床試驗。2022年8月，維泰瑞隆獲得2億美元B輪融資，總?cè)谫Y金額超過3億美元。

       圖4 維泰瑞隆研發(fā)管線

       圖片來源：維泰瑞隆公司官網(wǎng)

       結(jié)語

       衰老是一種自然過程，萬事萬物都逃不過衰亡的命運，但這并不妨礙人類努力延緩這一過程。

       在資本的加持下，抗衰老研究正成為全球最熱門領(lǐng)域之一，隨著研究的深入，未來必定會研發(fā)出更多安全有效的抗衰老藥物，人類的壽命延長也不止于三年。

       參考資料

       1.https://mp.weixin.qq.com/s/TM1Mf_UEqJjQHDnQDSAlBg

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/nhaFz94fAqtekIptys-EEg

       3.https://mp.weixin.qq.com/s/iFp2cY1LP4t2-DGJwDS28g

       4.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210918/content-1265428.html

       5.http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20211122.1522.012.html

       6.http://www.enshi.cn/2023/0106/1114990.shtml