近日，羅氏宣布，歐盟已批準(zhǔn)該抗流感藥物瑪巴洛沙韋（Xofluza®）用于1歲及以上兒童，治療無(wú)并發(fā)癥的流感和用于流感的暴露后預(yù)防。
瑪巴洛沙韋是由最早是由日本鹽野義發(fā)現(xiàn)的新藥，后來(lái)與羅氏合作，在全球范圍內(nèi)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。2018年在日本上市，同年獲得FDA批準(zhǔn)，是近20年來(lái)首 個(gè)全新作用機(jī)制的抗流感藥物。
瑪巴洛沙韋是一種前藥，在進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)芳基乙酰胺脫乙酰酶（AADAC）水解生成具有抗流感病毒作用的活性成分巴洛沙韋。巴洛沙韋通過(guò)與具有核酸內(nèi)切酶活性的PA蛋白（即Cap-依賴性核酸內(nèi)切酶）結(jié)合來(lái)抑制流感病毒RdRp活性，阻斷病毒mRNA的合成，從而抑制病毒增殖，發(fā)揮抗病毒作用。
目前，瑪巴洛沙韋在70多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療A型和B型流感。在歐洲，瑪巴洛沙韋現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于治療無(wú)并發(fā)癥的流感，以及用于1歲及以上兒童、青少年和成人的流感暴露后預(yù)防。在中國(guó)，2021年4月，瑪巴洛沙韋獲準(zhǔn)在中國(guó)上市，同年被納入醫(yī)保。
此次，歐盟委員會(huì)的決定，是基于III期miniSTONE-2和BLOCKSTONE研究的結(jié)果。這項(xiàng)批意味著瑪巴洛沙韋可用于治療和預(yù)防1歲及以上兒童、青少年和成人的非并發(fā)性流感，這是歐洲首次批準(zhǔn)用于兒童的單劑量口服流感藥物。
圖1 羅氏宣布?xì)W盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)瑪巴洛沙韋（Xofluza®）擴(kuò)大治療范圍
圖片來(lái)源：羅氏公司官網(wǎng)
MiniSTONE-2是一項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)、雙盲研究，評(píng)估了單劑量瑪巴洛沙韋與奧司他韋的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效，適用于1至12歲以下感染流感并出現(xiàn)流感癥狀不超過(guò)48小時(shí)的健康兒童（體溫達(dá)到或超過(guò)38℃，有一種或多種呼吸道癥狀）。
MiniSTONE-2研究達(dá)到了其安全性的主要終點(diǎn)，研究結(jié)果表明瑪巴洛沙韋和奧司他韋緩解流感體征和癥狀的時(shí)間是相當(dāng)?shù)?。接受瑪巴洛沙韋或奧司他韋的流感感染者緩解癥狀和體征的中位時(shí)間分別為138小時(shí)（95%CI：117，163）和150小時(shí)（95%CI：115，166）。
與奧司他韋相比，瑪巴洛沙韋將流感從體內(nèi)釋放的時(shí)間縮短了兩天以上（病毒復(fù)制；中位時(shí)間分別為24.2小時(shí)與75.8小時(shí)）。瑪巴洛沙韋的耐受性良好，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。
圖2 瑪巴洛沙韋與奧司他韋緩解目標(biāo)人群流感癥狀的時(shí)間
圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1
BLOCKSTONE是一項(xiàng)III期、雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、暴露后預(yù)防研究，評(píng)估了單劑量瑪瑪巴洛沙韋與安慰劑在家庭成員（成人和兒童）中的比較，這些成員與經(jīng)快速流感診斷測(cè)試確認(rèn)的流感患者（“指標(biāo)患者”）同住。
研究結(jié)果表明，瑪巴洛沙韋在單次口服后顯示出明顯的預(yù)防效果，與安慰劑相比，接觸受感染家庭成員后患上流感的風(fēng)險(xiǎn)降低了86%（接受瑪巴洛沙韋治療的參與者中1.9%，安慰劑組13.6%）。
圖3 修正后的意向治療人群中患臨床流感的參與者的累積百分比。
圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)2
全球流感藥物研發(fā)進(jìn)展
當(dāng)前，最常用的流感藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋，同類藥物還有扎那米韋和帕拉米韋。RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋主要用于新型或再次流行的流感，僅限于其它抗流感病藥物治療無(wú)效或效果不佳時(shí)使用。
其他藥物包括Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶選擇性抑制劑瑪巴洛沙韋和血凝素酶抑制劑阿比多爾。另外，早期的抗流感藥物M2離子通道抑制劑金剛烷胺等，由于耐藥性問(wèn)題，目前已不建議用于流感治療。
國(guó)內(nèi)抗流感藥物研發(fā)方面，眾生藥業(yè)研發(fā)的ZSP1273是國(guó)內(nèi)首 個(gè)完成II期臨床試驗(yàn)的治療甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制劑。
體外試驗(yàn)顯示，其抗流感病毒活性為奧司他韋約1000倍以上。臨床II期試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，ZSP1273 600 mg QD組較安慰劑組顯著縮短流感癥狀緩解時(shí)間和發(fā)熱緩解時(shí)間，在病毒學(xué)相關(guān)的次要指標(biāo)均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。
目前，ZSP1273正處于臨床III期階段，入組迅速。
表1 抗流感藥物研發(fā)情況
抗流感藥物市場(chǎng)幾何？
目前，全球小兒流感治療市場(chǎng)正呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢(shì)，原因是世界各地流行性流感爆發(fā)導(dǎo)致對(duì)抗病毒 藥物的需求不斷增加。
2018年，全球抗流感藥銷售額為13.64億美元，2019年全球抗流感藥銷售額為17.31億美元，同比增長(zhǎng)26.91%。其中，2019年奧司他韋銷售額10.68億美元，占61.7%的市場(chǎng)份額；其次是瑪巴洛沙韋和拉尼米韋，銷售額分別為3.21、1.88億美元，分別占18.54%和10.86%的份額，帕拉米韋、扎那米韋、阿比朵爾和金剛烷胺銷量較低，銷售額分別為0.24、0.08、0.58和0.64億美元，四者合計(jì)占8.9%的市場(chǎng)份額。
根據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，未來(lái)幾年抗流感藥銷售額還有較大的增長(zhǎng)空間。預(yù)計(jì)2024年，抗流感藥銷售額增長(zhǎng)至25.6億美元，約為2019年銷售額的1.5倍。
預(yù)期市場(chǎng)份額最高的產(chǎn)品，依舊是奧司他韋和瑪巴洛沙韋，但奧司他韋的占比將有所下降，而瑪巴洛沙韋的市占率會(huì)有所提升，二者的差距將進(jìn)一步縮小。
圖4 全球抗流感藥銷售額（億美元）
圖片來(lái)源：華安證券研究所報(bào)告
瑪巴洛沙韋在緩解癥狀方面和奧司他韋類似，同時(shí)在CAPSTONE-1研究中，有9.7%接受瑪巴洛沙韋的患者在治療期間出現(xiàn)了耐藥。
因此，瑪巴洛沙韋上市后銷售情況并未達(dá)到預(yù)期水平，歐美市場(chǎng)2019年銷售額僅為1000萬(wàn)瑞郎，遠(yuǎn)低于專利過(guò)期的達(dá)菲（兩者均為羅氏銷售）。
圖5 瑪巴洛沙韋與達(dá)菲銷售額（2017~2019）
圖片來(lái)源：華創(chuàng)證券報(bào)告
國(guó)內(nèi)方面，近幾年抗流感藥用藥金額呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。2019年重點(diǎn)城市樣本醫(yī)藥抗流感藥用藥合計(jì)75654.6萬(wàn)元，相比2016年用藥金額21793.8萬(wàn)元增長(zhǎng)了247%，年復(fù)合增長(zhǎng)率36%。同時(shí)，從側(cè)面說(shuō)明了流感的易發(fā)性和市場(chǎng)的急劇擴(kuò)增。這些藥物中，奧司他韋依然占據(jù)抗流感藥物市場(chǎng)統(tǒng)治地位。
參考文獻(xiàn)
1.羅氏公司官網(wǎng)
2.Baker J,et al.Pediatr Infect Dis J.2020;39(8):700-705.
3.Ikematsu H,et al.N Engl J Med.2020;383:309-320.
4.華創(chuàng)證券報(bào)告《全球流感爆發(fā)，關(guān)注流感資產(chǎn)困境反轉(zhuǎn)》
5.華安證券報(bào)告《防、治一體，抗流感市場(chǎng)快速增長(zhǎng)》
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