隨著社會(huì)發(fā)展，人們處在娛樂(lè)生活豐富、信息資訊爆炸的時(shí)代。高速發(fā)展的社會(huì)給人們帶來(lái)了很多便利，同樣還有很多問(wèn)題。
根據(jù)失眠癥國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)以及流行病學(xué)研究，全世界至少有6%的人遭受失眠和睡眠紊亂[1]；根據(jù)我國(guó)流行病學(xué)研究顯示，中國(guó)有45.4%的被調(diào)查者在過(guò)去1個(gè)月中曾經(jīng)歷過(guò)不同程度的失眠。長(zhǎng)期失眠影響個(gè)體的正常生活和工作，增加罹患各種健康問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)[2]。
目前臨床治療失眠的藥物，主要包括苯二氮草類受體激動(dòng)劑(BZRAs)、褪黑素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應(yīng)的抗抑郁藥物。其中蘇沃雷生為全球上市的首 個(gè)食欲素受體拮抗劑，原研企業(yè)為默沙東，在2014年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為失眠癥。
蘇沃雷生如何治療失眠癥？
早在1998年，Sakurai等和de Lecea等分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了食欲素體系(orexin system)，該體系能顯著調(diào)節(jié)受試對(duì)象的進(jìn)食行為，影響食欲。
該體系包括兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體：食欲素-1受體(OX1R)和食欲素-2受體(OX2R)，以及兩個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)肽激動(dòng)劑：食欲素-A(OX-A)和食欲素-B(OX-B)。其中OX-A和OX-B產(chǎn)生于下丘腦部位，對(duì)OX2R受體均有激活作用，而OX2R受體功能的喪失與嗜睡癥之間有必然的聯(lián)系。
此后的多項(xiàng)研究表明，食欲素體系的影響力遍及睡眠、成癮、食欲、壓力、焦慮、疼痛以及獎(jiǎng)賞等多個(gè)方面。食欲素系統(tǒng)在其活動(dòng)中表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，在清醒時(shí)具有高活動(dòng)性，而在睡眠或夜間則低至沒(méi)有活動(dòng)；清醒期間的食欲素系統(tǒng)活動(dòng)也隨著行為激活和高強(qiáng)度情緒而升高。
如果小分子藥物能夠競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷食欲素和食欲素受體的結(jié)合，就可以使人盡快進(jìn)入睡眠狀態(tài)，可用于治療失眠和睡眠紊亂。在此背景下，食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（Suvorexant）被研發(fā)上市。
自2005年開(kāi)始，默沙東開(kāi)始食欲素受體拮抗劑的藥物研究，最終在2014年成功上市。蘇沃雷生被認(rèn)為通過(guò)阻斷食欲素受體從而抑制內(nèi)源性促醒食欲素神經(jīng)肽OX-A和OX-B的作用，在失眠癥的治療中發(fā)揮其治療作用。
蘇沃雷生全球銷售分析
蘇沃雷生暫時(shí)僅有原研藥上市，商品名Belsomra，全球范圍內(nèi)只在美國(guó)和日本兩個(gè)國(guó)家進(jìn)行上市銷售。
查詢國(guó)內(nèi)蘇沃雷生相關(guān)情況了解到，默沙東在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)了蘇沃雷生相關(guān)的藥物專利，預(yù)計(jì)于2027年過(guò)期；申請(qǐng)了蘇沃雷生制劑專利，預(yù)計(jì)2033年過(guò)期。
在國(guó)內(nèi)原研藥物專利仍處于有效期的情況下，天津天藥藥業(yè)提交了蘇沃雷生中間體專利申請(qǐng)和仿制藥上市申請(qǐng)，目前天藥藥業(yè)的專利申請(qǐng)?zhí)幱趯?shí)審中，上市申請(qǐng)進(jìn)展到批準(zhǔn)臨床的階段。
根據(jù)默沙東披露數(shù)據(jù)，2021年Belsomra銷售額達(dá)到3.18萬(wàn)美元，折合人民幣20.5億元，躋身2021年小分子藥物Top200行列中。對(duì)比2020年的3.27億元，2021年銷售額略有下降，首次出現(xiàn)下降情況，近四年的復(fù)合增長(zhǎng)率為6.9%，具體銷售額趨勢(shì)如圖1。
圖1 Belsomra 2018-2021年銷售額及趨勢(shì)圖
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
蘇沃雷生在僅有一個(gè)適應(yīng)癥，僅在兩個(gè)國(guó)家上市的情況下，產(chǎn)品銷售額仍能超過(guò)3億美元，究其原因主要是產(chǎn)品獨(dú)特的作用機(jī)制和高昂的價(jià)格。
蘇沃雷生作為首 個(gè)上市的食欲素受體拮抗劑，通過(guò)增加患者睡意促進(jìn)患者入眠，增加患者的睡眠質(zhì)量。在默沙東公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，蘇沃雷生展現(xiàn)出很好的安全性和耐受性，不良反應(yīng)發(fā)生較少（主要是困倦、疲勞、頭痛），試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)患者服用蘇沃雷生后有顯著的依賴性，F(xiàn)DA將其分類為四類管制藥物。對(duì)比苯二氮類藥物較高的身體依賴性、睡眠異常等不良反應(yīng)，蘇沃雷生具有療效上的優(yōu)勢(shì)。
查詢蘇沃雷生在跨境電商上的價(jià)格，每月服藥費(fèi)用在420美元左右，折合每日服藥費(fèi)用為14美元。對(duì)比失眠癥常用藥佐匹 克隆片每日服藥價(jià)格0.99美元，每日服藥費(fèi)用差距巨大。
表1 蘇沃雷生與佐匹 克隆藥物對(duì)比匯總
資料來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
綜上所述，原研藥的壟斷地位和蘇沃雷生獨(dú)特的作用機(jī)制是蘇沃雷生得以進(jìn)入全球小分子藥物銷售額Top200行列的主要原因。
食欲素受體拮抗劑前景展望
食欲素受體拮抗劑在失眠癥治療藥物中仍屬于有待挖掘的一類新藥物。在蘇沃雷生上市后，2019年FDA批準(zhǔn)上市了第二個(gè)食欲素受體拮抗劑——萊博雷生（Lemborexant），用于治療以入睡困難或睡眠維持困難為特征的成人失眠。蘇沃雷生與萊博雷生的適應(yīng)癥和作用機(jī)制基本一致，主要區(qū)別在于療效及不良反應(yīng)發(fā)生率上。
在蘇沃雷生和萊博雷生的Meta分析文章中指出，在分析兩者的研究成果后，發(fā)現(xiàn)在第一周研究中，對(duì)于入睡困難、夜晚醒來(lái)和睡眠時(shí)間較少的患者來(lái)說(shuō)，萊博雷生的效果更好。但兩種藥物的療效差異在用藥一個(gè)月后小時(shí)，原因尚不明確。在不良反應(yīng)方面，對(duì)比20mg的蘇沃雷生，10mg的萊博雷生潛在的嗜睡風(fēng)險(xiǎn)更大，耐受性較低，發(fā)生的不良反應(yīng)事件更多。整體上兩者療效均優(yōu)于安慰劑。
除了新食欲素受體拮抗劑的上市增加了同品類的市場(chǎng)規(guī)模，已經(jīng)上市的藥品也正在擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。蘇沃雷生的全球臨床試驗(yàn)中，開(kāi)展了對(duì)于阿 片類藥物使用障礙、阿爾茲海默癥等方面的研究，擴(kuò)寬了蘇沃雷生的使用范圍。
因此預(yù)測(cè)食欲素受體拮抗劑這一品類仍有很大的發(fā)展?jié)摿?，其新藥品、新適應(yīng)癥、新地區(qū)的藥物的上市均能給食欲素受體拮抗劑這一品類注入活力。蘇沃雷生作為食欲素受體拮抗劑品類中上市的首 個(gè)藥物，將會(huì)成為同類藥物中發(fā)展最快的藥物，未來(lái)發(fā)展情況值得持續(xù)關(guān)注。
參考文獻(xiàn)：
[1]黎越丹,崔冬曉,孫彥,賈艷艷,王平安.食欲素受體拮抗劑治療失眠癥研究進(jìn)展.藥學(xué)學(xué)報(bào),2018,53(7):1068-1079.
[2]張鵬,李雁鵬,吳惠涓,趙忠新.中國(guó)成人失眠診斷與治療指南(2017版)[J].中華神經(jīng)科雜志,2018,51(05):324-335.
[3]Kishi T,Nomura I,Matsuda Y,Sakuma K,Okuya M,Ikuta T,Iwata N.Lemborexant vs suvorexant for insomnia:A systematic review and network meta-analysis.J Psychiatr Res.2020 Sep;128:68-74.
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