近日，萬春醫(yī)藥發(fā)布公告稱，收到納斯達克的書面退市警告，原因是其股價連續(xù)30個交易日低于1美元/股的最低要求。

       但這也不意味著萬春將立即退市，按照納斯達克的退市規(guī)則，萬春醫(yī)藥只要在收到公告到2023年5月17日合規(guī)期內，連續(xù)十天收盤價超過1美元/股，納斯達克即可撤回退市警示函。

       遙想2017年，萬春醫(yī)藥剛在納斯達克上市，最高股價達48.49美元，反觀現(xiàn)在的0.6美元，已跌約99%。

       5年間，萬春醫(yī)藥的股價幾乎沒有像樣的反彈，除了2021年8月份，股價從不到9美元，快速反彈至30美元以上，上漲接近3倍。

       然而，上漲的勢頭僅持續(xù)了一個月，12月份股價又暴跌至7美元，隨后股價一直陰跌到現(xiàn)在的0.6美元。

       從普那布林的得意與失意經(jīng)歷，萬春醫(yī)藥給國內藥企怎樣的啟示？

       春風得意的“前半生”

       萬春醫(yī)藥成立于2010年，是一家聚焦于創(chuàng)新藥研發(fā)，專注于新型癌癥療法的企業(yè)。

       2016年11月15日，萬春遞交IPO招股說明書，由花旗銀行主承銷，華興資本等聯(lián)合承銷，計劃募資1億美元。

       2017年9月，在中外資本的領投下，萬春醫(yī)藥發(fā)行價20美元，實際募資只有5000多萬美元，上市之后市值最高時達到20多億美元，上市也成為萬春醫(yī)藥最高光的時刻。

       目前，公司的研發(fā)管線主要有4類8條與不同機構合作在研，進展最快的就是普那布林，這也是萬春醫(yī)藥的核心資產(chǎn)。

       圖1 萬春醫(yī)藥研發(fā)管線

       來源：萬春醫(yī)藥官網(wǎng)

       普那布林是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1）激活劑，是一種非G-CSF類藥物，通過逆轉由化療藥物誘導的骨髓中嗜中性粒細胞的阻斷形成，維持中性粒細胞水平在正常范圍內，達到早期保護骨髓中白細胞的作用，以一個不同于G-CSF的作用機制來減少早期CIN的發(fā)生。

       普那布林作為一種微管去穩(wěn)定劑，增強樹突狀細胞的成熟，導致腫瘤抗原特異性T細胞被激活以靶向癌細胞，從而起到抗癌作用。

       目前，普那布林有多項研究正在進行，其中包括有兩項臨床研究已經(jīng)進入三期分別是：

       ● 聯(lián)合Pegfilgrastim（培非格司亭）預防中或高風險化療引起的中性粒細胞減少癥(CIN)

       ● 聯(lián)合多西他賽治療非小細胞肺癌(NSCLC)

       圖2 普那布林預防CIN（左圖）

       治療非小細胞肺癌（右圖）的作用機理

       來源：萬春醫(yī)藥官網(wǎng)

       2020年9月，普那布林獲得中國和美國在CIN適應癥的“突破性療法”認定，這意味著，普那布林可享受快速通道認定的特權和藥審官員的悉心指導等一些列優(yōu)惠待遇，可能極大加快了普那布林上市的速度。

       2021年4月，萬春向國家藥監(jiān)局和美國FDA遞交了普那布林新藥上市申請，獲得受理并納入優(yōu)先審評，有望成為G-CSF藥物之后CIN治療的突破性品種。

       巧合的是，“藥王”恒瑞有一款2018年上市的G-CSF藥物硫培非格司亭，如果將這兩個藥物的優(yōu)勢聯(lián)合起來，極有可能產(chǎn)生"1+1>2"的臨床優(yōu)勢。

       很快，恒瑞與萬春醫(yī)藥子公司大連萬春布林醫(yī)藥有限公司簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，這項協(xié)議主要包括兩項內容：

       ● 恒瑞醫(yī)藥將對大連萬春進行1億元股權投資；

       ● 支付總計不超過13億元的首付款和里程碑款，獲得GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權益以及獨家商業(yè)化權益。

       彼時，與萬春醫(yī)藥的合作，對恒瑞也至關重要，是2月份引進瓔黎藥業(yè)PI3kδ抑制劑Linperlisib（林普利塞）之后，恒瑞在創(chuàng)新藥引進以及國際化戰(zhàn)略上的又一戰(zhàn)略舉措。

       消息一出，萬春醫(yī)藥的股價在一個月份內，從不到9美元最高沖至33美元/股。

       同年8月，普那布林聯(lián)用多西他賽在NSCLC 2/3線患者（EGFR野生型）的全球III期臨床研究中達到總生存期的主要終點，并計劃于2022年上半年提交該項適應癥的上市申請。

       至此，仿佛一切都朝著美好的方向發(fā)展，殊不知這是萬春醫(yī)藥少有的高光時刻，3個月后將迎來至暗時刻！

       迎來至暗時刻

       今年11月，國家藥監(jiān)局批準上海瓔黎藥業(yè)有限公司申報的林普利塞片（因他瑞）上市，用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復發(fā)或者難治濾泡性淋巴瘤成人患者。

       這是國產(chǎn)首 個磷脂酰肌醇-3-激酶的δ亞型（PI3Kδ）抑制劑，也是恒瑞首 個落地的BD項目。

       這個殊榮，原本可以屬于普那布林。

       很快，更壞的消息傳來：12月1日，萬春醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其普那布林上市申請遭FDA拒絕。

       FDA在回復函中給出的解釋為：普那布林聯(lián)合培非格司亭治療化療后中性粒細胞減少，單一注冊試驗(106研究3期臨床試驗)的結果不足以證明療效，需要進行第二次3期臨床試驗，不能批準普那布林在美國上市。

       萬春醫(yī)藥股價開始暴跌。

       隨后，恒瑞發(fā)布公告稱，與萬春合作的普那布林產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)計劃以及合作事項，雙方將進一步協(xié)商。

       從之前公布的各類數(shù)據(jù)來看，根據(jù)其106的II期臨床試驗（NCT04227990）注冊顯示，當時的分組為培非格司亭（6mg）組、20mg/m2普那布林+培非格司亭(1.5mg、3Mg、6mg)組、普那布林（10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2）。

       在2018年美國血液學會會議上，萬春醫(yī)藥只展示了培非格司亭單一用藥和普那布林與培非格司亭聯(lián)合用藥的四個組別的數(shù)據(jù)，沒有普那布林單一用藥的三組結果，而且在4級嚴重CIN或重度中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間（DSN）上不具有顯著性。

       在三期的頂線結果數(shù)據(jù)中，也沒有普那布林單一用藥的結果，難道是臨床試驗價值上1+1沒有起到大于2的效果？普那布林單藥的效果我們也不得而知。

       除此之外，研究106的II期和III期臨床試驗患者主要來自于中國和烏克蘭，沒有美國患者參與。

       普那布林聯(lián)用多西他賽治療NSCLC的適應癥上也存在相似的問題。

       III期臨床試驗DUBLIN-3（NCT02504489）全球招募了559名患者，該研究主要在中國、美國和澳大利亞進行，根據(jù)最新披露的數(shù)據(jù)中國患者約占87%，而美國和澳大利亞患者僅占13%，西方EGFR野生型患者占非小細胞肺癌人口的85%高于亞洲的70%?？紤]到人種差異這樣的臨床設計是否能讓FDA滿意也成為未知數(shù)。

       根據(jù)萬春醫(yī)藥2021年年報顯示，普利布林聯(lián)合多西他賽旨在改善PD-1抗體和培美曲塞(Keytruda+鉑+培美曲塞)治療失敗后，不能在第二和第三線使用PD-1或PD-L1抗體或培美曲塞的患者，治療縮小到只有基于多西紫杉醇的療法時的情況。但是入組患者中，僅有15%接受了一線療法的PD-1治療。

       從上面的結果來看，普那布林在美上市可謂困難重重，在中國上市的幾率又有幾何？

       首先CIN治療這一領域，普利普林聯(lián)合G-CSF有很大潛力提高CIN的治療水平，因為這是化療的“毀滅性”副作用，國內具有巨大未滿足的臨床需求，借鑒PI3Kδ抑制劑的上市，CDE審評結果未必和FDA就會一致。

       聯(lián)用多西他賽治療NSCLC的適應癥還未在國內申報，基于國內的臨床標準和中國人的試驗數(shù)據(jù)，國家藥監(jiān)局通過的可能性要大于FDA。

       普那布林出海啟示錄

       萬春醫(yī)藥在FDA的遭遇，是近幾年中國創(chuàng)新藥物出海的一個縮影，應該從普那布林被FDA拒絕看出，創(chuàng)新藥重度依賴國內數(shù)據(jù)，出海成功的可能性非常小。

       中國創(chuàng)新藥想要成功出海，在歐美市場與MNC藥物正面廝殺，首先靠優(yōu)異的療效作為產(chǎn)品背書，比如傳奇生物的CAR-T藥物CARVYKTI（西達基奧侖賽），背靠優(yōu)于已上市CAR-T產(chǎn)品的緩解率和安全性，已于今年3月份獲得FDA批準。

       在實質性臨床獲益的同時，還需要保證臨床多樣性。今年信達生物闖關FDA失敗原因之一，就是信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床，僅在中國進行而非國際多中心臨床研究，不符合臨床試驗人群的多樣性原則。

       第三，要敢于做頭對頭試驗。百濟神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（百悅澤）“頭對頭”挑戰(zhàn)伊布替尼取得PFS的優(yōu)效性結果，CLL和SLL新適應癥在美上市也是指日可待。

       總之，中西方人種差異疾病圖譜存在很大的不同，只依靠國內的臨床數(shù)據(jù)，很難在FDA闖關成功。

       除了多樣化臨床之外，還需要有充足的、優(yōu)異的臨床試驗數(shù)據(jù)，證明產(chǎn)品的臨床價值，如果頭對頭試驗是必須的，要敢于“亮劍”。

       參考資料

       1.萬春醫(yī)藥官網(wǎng)。

       2.被藥王相中也不管用！萬春醫(yī)藥行至退市邊緣，抗癌新藥受挫引爆多米諾效應。（時代財經(jīng)）

       3.普那布林上市遭FDA拒絕，國內會率先批準？（藥智網(wǎng)）

       4.普那布林加多西紫杉醇聯(lián)合用藥成功改善EGFR野生型NSCLC的OS（Plinabulin Plus Docetaxel Combination Succeeds in Improving OS in NSCLC With EGFR Wild Type）。（Targeted Oncology）

       5.普那布林被FDA拒絕背后：創(chuàng)新藥出海不能重度依賴國內數(shù)據(jù)。（中國經(jīng)營報）

       6.國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海遇難點：臨床數(shù)據(jù)不充分，對外授權會成主流？（澎湃新聞）

       7.創(chuàng)新藥出海，8圖解密。（中國醫(yī)學創(chuàng)新促進會）