帕金森?。≒D）是一種古老的神經(jīng)退行性疾病。20世紀下半葉，伴隨對帕金森病病理機制的深入理解，多款治療藥物相繼問世，特別是基于多巴胺能系統(tǒng)的新藥研發(fā)。

       然而，針對帕金森病的新藥研發(fā)始終是一塊難啃的“硬骨頭”。直到今日，左旋多巴仍是治療帕金森病的核心藥物。而且，現(xiàn)有的治療帕金森病藥物，并不能延緩或改變疾病進程。

       也正因為如此，有志之士們正致力于推動帕金森病的疾病研究和新藥開發(fā)，解開帕金森病的諸多謎團。

       作者基于ClinicalTrials.gov、公司官網(wǎng)以及公開資料的檢索整理發(fā)現(xiàn)，目前共有約50個針對帕金森病在研新藥。

       令人欣喜的是，除了作用于多巴胺能系統(tǒng)的新藥研發(fā)，還涌現(xiàn)出了新型的治療機制，使得新療法開發(fā)成為可能。

       1、α-突觸核蛋白靶向療法

       細胞內錯誤折疊的α-突觸核蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)的沉積導致了帕金森病、路易體癡呆及多系統(tǒng)萎縮等突觸核蛋白病的發(fā)生，抑制α-突觸核蛋白有可能減緩帕金森病的進展。

       現(xiàn)階段，針對α-突觸核蛋白的藥物作用機制，主要包括抑制α-突觸核蛋白寡聚體的形成、促進α-突觸核蛋白降解和清除、降低α-突觸核蛋白所致的細胞毒 性等。

       據(jù)作者整理發(fā)現(xiàn)，目前全球以α-突觸核蛋白為靶點開發(fā)的抗帕金森病藥物已有7個進入臨床試驗階段。

       表1 帕金森病α-突觸核蛋白靶向療法在研藥物情況

       資料來源：ClinicalTrials.gov，作者整理

       2、基因治療

       近年來，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的基因治療方案開始興起，雖然帕金森病的發(fā)病機制尚不清楚，但環(huán)境、遺傳等因素都可能與其發(fā)病有著密切的聯(lián)系。

       已發(fā)現(xiàn)一些基因與PD發(fā)病有關，帕金森病基因治療藥物受到重視，多項基因治療藥物進入臨床研究階段。根據(jù)作者的檢索整理，目前共涉及5種基因治療藥物，根據(jù)作用機制可以分為三大類：

       ● 營養(yǎng)因子類、多巴胺合成關鍵基因或疾病代謝途徑關鍵酶基因替代治療、基因表達調控。

       營養(yǎng)因子類，通過表達神經(jīng)營養(yǎng)和再生因子，以提高神經(jīng)元存活率。例如AAV2-GDNF，神經(jīng)膠質細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF，有利于支持多巴胺能中腦神經(jīng)元的存活，通過營養(yǎng)多巴胺神經(jīng)元細胞從而緩解癥狀，改善疾病進程。

       多巴胺合成關鍵基因或疾病代謝途徑關鍵酶基因替代治療，例如VY-AADC02、VY-AADC01、PR001。

       芳香L-氨基酸脫羧酶(AADC)是多巴胺合成的關鍵酶，其活性隨著帕金森病患者黑質變性而不斷降低，導致多巴胺內源性生成減少，外源性轉化下降。VY-AADC01和VY-AADC02兩款在研藥物由編碼AADC轉基因的腺相關病毒-2（AAV2）組成，通過一次性的殼核注射，旨在將AADC基因直接傳遞到多巴胺受體所在的殼核神經(jīng)元中，繞過黑質神經(jīng)元并使得殼核的神經(jīng)元表達AADC，該療法可能持久地增強內源性和外源性左旋多巴向多巴胺的轉化。

       ● 在人體中，葡萄糖腦苷脂酶(GBA)基因負責編碼生成葡糖腦苷脂酶(GCase)蛋白，這種蛋白質在溶酶體中的作用對清除細胞中的垃圾至關重要。

       當GBA基因發(fā)生突變時，GCase的蛋白活性就會下降，由它負責降解的糖脂以及一些錯誤折疊的蛋白水平就會升高，誘使產(chǎn)生多巴胺的細胞死亡，讓患者出現(xiàn)帕金森病癥狀。

       Prevail Therapeutics和禮來公司共同研發(fā)的新藥PR001，是一款針對溶酶體功能障礙相關的特定基因變異引起的神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新療法，它以AAV9為載體，攜帶GBA1基因，除了帕金森外，PR001也是戈謝病的潛在療法，目前正在開展臨床試驗。

        ● 基因表達調控

       目前發(fā)現(xiàn)，編碼α突觸核蛋白基因（SNCA）、富亮氨酸重復激酶2（LRRK2）基因突變導致蛋白表達增加和帕金森病發(fā)病相關，基于反義寡核苷酸（ASOs）技術的基因療法，通過阻斷異常蛋白的翻譯或誘導其降解來降低突變基因的表達。

       Biogen在研藥物BIIB094，是LRRK2基因的反義寡核苷酸藥物，阻斷LRRK2突變基因蛋白質翻譯，從而控制疾病。

       表2 帕金森病基因療法在研藥物情況

       資料來源：ClinicalTrials.gov，作者整理

       3、氨基酸系統(tǒng)：NMDAR、mGluRs、AMPAR

       神經(jīng)遞質系統(tǒng)負責大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)復雜回路的信息流。

       谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質，在大腦中廣泛分布。谷氨酸受體分為離子型受體和代謝型受體，前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR），α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體（AMPAR）等；代謝型谷氨酸受體（mGLuRs）共三型八個亞型，參與整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性的調節(jié)。

       根據(jù)作者整理，目前共有3款NMDA受體拮抗劑，1款mGluR5變構調節(jié)劑和1款AMPA受體拮抗劑處于臨床研究階段。

       表3 氨基酸系統(tǒng)在研藥物情況

       資料來源：ClinicalTrials.gov，作者整理

       4、激酶抑制劑：c-Abl激酶抑制劑

       相關研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腦部多巴胺能神經(jīng)元中的非受體酪氨酸激酶Abelson（c-Abl）的水平和活性增加。

       c-AbI具有蛋白質底物磷酸化活性，可使α-突觸核蛋白磷酸化，這將影響α-突觸核蛋白的結構和聚集行為。

       而c-Abl激酶抑制劑能夠起到神經(jīng)保護作用，為治療帕金森病患者提供了良好的應用前景。

       表4 激酶抑制劑在研藥物情況

       資料來源：ClinicalTrials.gov，作者整理

       5、GLP1受體激動劑

       目前，GLP1（Glucagon-Like Peptide 1，胰高血糖素樣肽1）在臨床上主要被用于治療2型糖尿病。

       相關研究表明，GLP-1激動劑具有神經(jīng)保護作用，可以減少大腦內多巴胺的分解，是帕金森病的潛力治療選手。

       Neuraly公司的NLY01、Peptron公司的PT320均是GLP1受體激動劑，目前均處于臨床2期研究階段。

       6、腦腸軸機制

       相關研究發(fā)現(xiàn)，腸道中產(chǎn)生的α突觸蛋白沿著末梢神經(jīng)向上直達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并引發(fā)炎癥和部分大腦組織破壞，最終導致帕金森病。

       基于這一發(fā)病機制，Enterin公司的在研產(chǎn)品ENT-01旨在通過滲入并黏附在腸神經(jīng)細胞內膜上，競爭性使α-突觸核蛋白從內膜上脫落游離，進而抑制α-突觸蛋白積聚。

       目前，ENT-01已完成帕金森相關便秘的臨床2期試驗，未來還將開展帕金森相關的精 神錯亂、帕金森癡呆，甚至自閉癥相關的臨床試驗。

       圖1 ENT-01正在進行的臨床試驗

       資料來源：公司官網(wǎng)

       7、其他作用機制：免疫治療，Sigma-1受體激動劑…

       除了上述的新療法外，免疫治療，細胞療法，Sigma-1受體激動劑，膽堿能系統(tǒng)等研究領域也涌現(xiàn)了許多潛在的帕金森病新藥。

       表5 其他作用機制的帕金森病在研新藥情況

       資料來源：ClinicalTrials.gov，作者整理

       除了針對新機制的探索，還有研發(fā)策略的創(chuàng)新。

       例如，B&A Therapeutics公司正在進行一項關于Bumetanide（布美他尼）的2期臨床試驗。布美他尼是一種利尿劑，在過去幾十年中用于減少因為心力衰竭、肝 臟或腎 臟疾病造成的水腫。布美他尼可以調節(jié)細胞吸收鈉離子和氯離子的能力，在調節(jié)身體的水平衡之外，它對大腦中神經(jīng)細胞傳遞電信號也有重要作用。

       “老藥新用”，無疑是發(fā)現(xiàn)帕金森病更好療法的一種高度有效的研發(fā)策略。

       小結

       展望未來，帕金森病藥物的研發(fā)面臨著諸多挑戰(zhàn)，研究人員對疾病的遺傳學基礎、病因學和病理過程的了解還遠遠不夠。

       但是，針對帕金森病的探索仍在繼續(xù)，道阻且長，行則將至！相信改善、甚至是治愈帕金森病的治療方法終將面世。

       參考資料

       1.ClinicalTrials.gov

       2.各個公司官網(wǎng)

       3.《帕金森病基因治療臨床注冊研究進展》，《中華神經(jīng)科雜志》，2020年第12期

       4.《葡糖腦苷脂酶基因與帕金森病》，《中華老年醫(yī)學雜志》2018年第1期

       5.《抗帕金森病藥物及其作用靶點研究進展》，《國際藥學研究雜志》2016年第1期

       6.《2家成立僅2年的新銳，要上市了，擬募資總額1.86億美元》，藥明康德，創(chuàng)鑒匯，2019年5月

       7.《阻止帕金森病進展新藥研發(fā)艱難前行》，新藥前沿，2021年

       8.《神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病治療進展：基因治療大盤點》，醫(yī)脈通神經(jīng)科，2021年