9年前，韓國，春夏之交。

       天氣格外善變，時而雨水侵襲，時而陽光滿面。

       一場關(guān)于代謝疾病及減肥藥的學(xué)術(shù)研討會，在韓國李吉女癌癥與糖尿病研究所召開。

       來自韓國嘉泉大學(xué)附屬醫(yī)院的一位女教授開門見山的說：減肥藥要么效果差，要么副作用太大，沒有真正意義上的減肥良藥。

       9年后，她一定沒想，隨著GLP-1R激動劑和安進(jìn)AMG133的出現(xiàn)，打破了這一僵局。

       GLP-1R激動劑

       重磅炸 彈來襲

       近年來，GLP-1受體激動劑類藥物是降糖藥物開發(fā)的一個熱點方向，而GLP-1R的潛在減重效果是在減肥市場需求旺盛，具有優(yōu)勢效果的安全減重藥物將成為下一款重磅炸 彈。

       圖1 GLP-1機(jī)理研究和藥物研發(fā)的里程碑

       圖源：參考資料1

       今年9月，諾和諾德的GLP-1R激動劑多肽司美格魯肽注射液（索馬魯肽預(yù)充注射筆，諾和泰）上市，輔助飲食和運動以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，每周只須自己在家皮下注射1次。

       至此，國內(nèi)上市的胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R)激動劑達(dá)到8款（短效/速效三款：貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽；長效五款利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格魯肽），市場競爭愈發(fā)激烈。

       針對以2型糖尿病為首的代謝類疾病，僅在2021年度，GLP-1R激動劑利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽三大王牌就入賬約150億美元全球銷售額。

       而在此之后的二代藥物如今已經(jīng)崛起，以禮來替西帕肽頭對頭司美格魯肽大獲成功為標(biāo)志。

       今年7月，信達(dá)生物發(fā)布公告，公司GLP-1R/GCGR（胰高血糖素樣肽-1受體/胰高血糖素受體）雙重激動劑mazdutide(研發(fā)代號：IBI362)在中國2型糖尿病受試者中的一項多中心、隨機(jī)、安慰劑/度拉糖肽對照的II期臨床研究達(dá)到主要終點。

       IBI362(mazdutide)是公司從禮來制藥引進(jìn)的調(diào)節(jié)糖代謝的新一代藥物。

       圖2 GIP和GLP-1在各個組織器官的代謝情況

       圖源：參考資料7

       此外，華東醫(yī)藥在7月宣告，全資子公司提交的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請獲得受理。在此次華東醫(yī)藥提交新適應(yīng)癥申請以前，國內(nèi)已經(jīng)有GLP-1受體激動劑超適應(yīng)癥用于減肥的現(xiàn)象存在。

       史上超強(qiáng)的“減肥藥們”

       好消息頻頻傳來，尤其是本月。

       近日，安進(jìn)在AHA大會減肥新藥AMG133以每月一次的給藥頻率臨床一期實驗展現(xiàn)出的減重效果潛在優(yōu)于禮來替西帕肽和諾和諾德的司美格魯肽的減重療效，引起廣泛關(guān)注（參考圖3）。

       對于BMI 30~40的超重患者，AMG133每四周給藥一次，經(jīng)過3次12周的治療，低劑量組體重降低7.19%，高劑量組體重降低14.52%，安慰劑組體重增加1.49%。

       沒有觀察到明顯的副作用，大部分副作用為輕度、暫時性的。

       圖3 安進(jìn)有關(guān)AMG133會議發(fā)表資料

       雖然只是小樣本1期臨床數(shù)據(jù)、也非頭對頭臨床，但其初步療效超過了替西帕肽和司美格魯肽；相較于每周一次給藥，每月一次給藥優(yōu)勢也相當(dāng)顯著。

       當(dāng)然，最終二期和三期臨床試驗?zāi)芊褚材塬@得這樣優(yōu)異的數(shù)據(jù)，還需要拭目以待。

       表 1 目前四款降糖減肥藥物的開發(fā)情況及減重效果

       圖源：作者整理

       胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病和肥胖癥。

       它們在血糖控制和減肥方面有了顯著改善，同時對有心血管疾病風(fēng)險或先前存在心血管疾病的人進(jìn)行心臟保護(hù)。

       盡管大分子多肽藥物在治療糖尿病方面有效，但小分子可能更具有一些優(yōu)勢。它們在血液中吸收效果更好，制造成本更低。

       因此，包括輝瑞，禮來和vTv Therapeutics在內(nèi)的幾家公司正在為小分子GLP-1受體激動劑付出努力進(jìn)行口服小分子雜環(huán)GLP-1受體激動劑藥物研發(fā)。

       目前，除2019年9月美國上市的口服索馬魯肽為一天一次片劑，其他均為注射給藥。

       表2 目前臨床試驗中或文獻(xiàn)報道的小分子GLP-1R激動劑

       圖源：參考資料2

       今年九月，華東醫(yī)藥宣布全資子公司與韓國Daewon Pharmaceutical就TTP273在韓國的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作。

       TTP273是一款口服小分子非肽GLP-1受體激動劑，用于治療2型糖尿病。華東醫(yī)藥2017年從美國vTv Therapeutics公司授權(quán)包括中國和韓國在內(nèi)的16個亞太國家和地區(qū)的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。

       TTP273有望達(dá)到與目前已上市GLP-1注射藥物相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，同時減少胃腸道不良反應(yīng)，并提高患者的依從性。TTP273目前正在中國大陸和臺灣地區(qū)進(jìn)行多中心2期臨床試驗。

       除了GLP-1R激動劑，葡萄糖激酶激活劑也備受矚目，10月8日，華堂寧獲得國家藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)，用于兩個適應(yīng)癥，即單獨用藥治療未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者，或者在單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，與二甲雙胍聯(lián)合使用，治療成人2型糖尿病。

       華堂寧是一款全新機(jī)制、異位變構(gòu)功能的葡萄糖激酶激活劑，作用于胰島、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞以及肝 臟等葡萄糖儲存與輸出器官中的GK靶點，修復(fù)GK功能，重塑血糖穩(wěn)態(tài)自主調(diào)節(jié)。依靠提升人體自身葡萄糖的處置能力，從而解決血糖失穩(wěn)態(tài)這一臨床問題。

       小結(jié)

       以前，有效的減肥方法是胃轉(zhuǎn)流手術(shù)。

       據(jù)統(tǒng)計，一般的藥物或管住嘴邁開腿減重，平均可減去大約5-10％的體重，胃內(nèi)氣球約能減重10-15％，胃繞道手術(shù)則為25-35％。

       但如今，司美格魯肽減重約15%，減重手術(shù)的1-2年減重效果在25-30%，禮來替西帕肽GLP-1/GIP雙通道激動劑達(dá)到20%左右的減重幅度，約有1/3的患者達(dá)到了25%以上的減重，幾乎達(dá)到了手術(shù)效果。

       以GIP/GLP1-R雙效激動劑為代表的新一批降糖減肥藥的陸續(xù)上市給患者帶去健康。

       但是，減肥不能只看有效的一面，卻選擇性地?zé)o視有害的另一面。

       將GLP-1類藥物炒作成減肥藥應(yīng)該引起警惕，因為在這一過程中，處方藥存在被濫用的風(fēng)險，一些人或因為減肥而因小失大，而那些真正需要使用此類藥物的患者也可能會面臨缺藥的窘境。以索馬魯肽口服為例，副作用包括消化道不適：便秘腹脹腹瀉惡心，還有低血糖癥狀需要特別注意。

       參考資料：

       1 脂聯(lián)素代謝研究相關(guān)介紹https://www.biovendor.com/adiponectin--metabolic-messenger

       2 小分子GLP-1R激動劑結(jié)構(gòu)分析論文https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7784854/

       3 GLP-1R自然子刊綜述https://www.nature.com/articles/s42255-020-00327-x

       4 信達(dá)生物糖尿病新藥2期新聞 https://wallstreetcn.com/articles/3665143

       5 自然論文關(guān)于TT-OAD2 https://www.nature.com/articles/s41586-019-1902-z

       6 索馬魯肽的新聞https://cen.acs.org/pharmaceuticals/biologics/oral-form-blockbuster-diabetes-drug-has-arrived/97/web/2019/12

       7 加拿大內(nèi)分泌領(lǐng)域大牛Drucke教授的綜述 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32987188/

       8 RTG1383 研發(fā)論文https://www.nature.com/articles/s41422-020-0384-8.pdf?proof=t

       9 https://www.msd.co.jp/wp-content/uploads/sites/13/2022/02/rybelsus_guide_c.pdf