信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，很高興看到高選擇性RET抑制劑塞普替尼（40mg & 80mg 膠囊）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統(tǒng)性治療且放 射性碘難治（如果放 射性碘適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌（TC）成人和12歲及以上兒童患者。

       塞普替尼由禮來制藥研發(fā)。2022年3月，信達(dá)生物與禮來制藥進(jìn)一步深化腫瘤領(lǐng)域的戰(zhàn)略合作，其中包括信達(dá)生物從禮來獲得塞普替尼在中國(guó)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利，全權(quán)負(fù)責(zé)塞普替尼的定價(jià)、 進(jìn)口、 營(yíng)銷、分銷和銷售推廣。信達(dá)生物將利用其大癌種領(lǐng)域豐富的產(chǎn)品管線，成熟完備的腫瘤商業(yè)化平臺(tái)能力以及在全國(guó)各級(jí)醫(yī)院和藥店的廣泛商業(yè)覆蓋優(yōu)勢(shì)，旨在為中國(guó)的癌癥患者提供具有強(qiáng)大組合協(xié)同效應(yīng)的綜合解決方案。

       塞普替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性、口服RET酪氨酸激酶抑制劑，于2020年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為全球首 個(gè)獲批的高選擇性RET抑制劑^[1]。2021年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）受理了塞普替尼的上市申請(qǐng)，該申請(qǐng)被納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，加速了塞普替尼的獲批進(jìn)程。此次在中國(guó)獲批是基于全球研究LIBRETTO-001的數(shù)據(jù)和LIBRETTO-321研究中國(guó)人群數(shù)據(jù)。

       LIBRETTO-001研究 , 是一項(xiàng)評(píng)估塞普替尼治療RET驅(qū)動(dòng)型癌癥患者的最大規(guī)模的全球I/II期臨床試驗(yàn)。研究終點(diǎn)主要的療效考量是確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。 NSCLC人群最新研究結(jié)果已在2022年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）上發(fā)表^[2]，而甲狀腺癌人群最新研究結(jié)果已在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上發(fā)表^[3]。

       研究結(jié)果顯示，對(duì)于RET融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者、RET突變型的晚期或轉(zhuǎn)移性MTC患者、RET融合陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性TC患者，塞普替尼顯示出有效且持久的抗腫瘤活性及良好的安全性數(shù)據(jù)。

       NSCLC患者中，IRC評(píng)估的ORR為84.1%（95%CI：73,92），中位DoR為 20.2個(gè)月（95% CI：13，NE），中位PFS為22個(gè)月（95% CI：14，NE）。在247例經(jīng)治患者中，ORR為61.1%（95% CI：55，67） ，中位DoR為28.6個(gè)月（95% CI：20，NE），中位PFS為24.9個(gè)月（95% CI：19，NE）^[2]。

       在未接受過卡博替尼/凡德他尼治療的142例RET突變的晚期MTC患者中，IRC評(píng)估的ORR為81% （95% CI：74，87），隨訪2年左右，中位DoR和中位PFS均未達(dá)到; 在既往接受過卡博替尼/凡德他尼治療的151例RET突變的晚期MTC患者中，ORR為73.5% （95% CI：66，80) ，中位DoR未達(dá)到，中位PFS為34個(gè)月（95% CI：26, NE）^[3]。

       在12例初治RET融合陽(yáng)性的晚期TC患者中，IRC評(píng)估的ORR為92%（95%CI：62,100），中位DoR未達(dá)到 （95% CI: 15, NE），1年P(guān)FS率為100%（95% CI: 100, 100）^[3],[4]； 22例既往接受過系統(tǒng)性治療的RET融合陽(yáng)性的晚期TC患者，ORR為77%（95% CI：55, 92)，中位DoR 為18個(gè)月（95% CI：10，NE），1年P(guān)FS率為69%（95% CI: 43, 85）^[4]。

       塞普替尼耐受性良好，大部分不良反應(yīng)（AE）為低級(jí)別，可控制并且可逆，僅3-4% 的患者因治療相關(guān)的AE停藥[2-4]。

       LIBRETTO-321研究^[5],[6]是一項(xiàng)旨在評(píng)估塞普替尼用于中國(guó)RET變異晚期實(shí)體瘤患者療效與安全性的開放標(biāo)簽、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入組77例RET基因變異晚期實(shí)體瘤中國(guó)患者，包括47例RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者，29例RET突變晚期MTC患者和1例RET融合陽(yáng)性晚期TC患者。該研究全文已分別于2022年7月^[5]（NSCLC部分）和8月^[6]（MTC/TC部分）發(fā)表在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》期刊上。

       研究結(jié)果顯示，中國(guó)數(shù)據(jù)與LIBRETTO-001全球數(shù)據(jù)具有高度一致性，驗(yàn)證了塞普替尼在中國(guó)人群中良好的療效與安全性。

       在26例納入主要分析集（PAS）的NSCLC患者中，IRC評(píng)估的ORR為69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者（8例）ORR為87.5%（95%CI：47.3-99.7），經(jīng)治患者（18例）ORR為61.1%（95%CI：35.7-82.7）；94.4%的患者在中位隨訪9.7個(gè)月時(shí)仍持續(xù)緩解^[5]。

       在26例納入PAS的MTC患者中，IRC評(píng)估的ORR為57.7%（95%CI：36.9-76.6），初治患者（17例）ORR為58.8%（95%CI：32.9-81.6）；經(jīng)治患者（9例）ORR為55.6%（95%CI：21.2-86.3）；93.3%的患者在中位隨訪 8.7 個(gè)月后持續(xù)緩解^[6]。

       對(duì)于入組的1例RET 融合陽(yáng)性的晚期TC初治患者已接受 23.4 周的治療，并在第 8 周達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解（PR），IRC 確定最大腫瘤負(fù)荷縮小43%，并且緩解仍在持續(xù)^[6]。

       塞普替尼耐受性良好，大部分AE為低級(jí)別，可控制并且可逆，僅3.9%的患者因治療相關(guān)的AE停藥^[5],[6]。

       上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授表示："RET是NSCLC的罕見靶點(diǎn)，但罕見靶點(diǎn)并不‘罕見'，在我國(guó)NSCLC患者基數(shù)龐大的背景下，這部分患者存在一定的絕 對(duì)數(shù)量，其生存狀態(tài)同樣值得關(guān)注。塞普替尼在全球LIBRETTO-001 I/II期臨床研究中，治療RET融合陽(yáng)性NSCLC患者療效突出，中位PFS達(dá)到2年左右^[2]。LIBRETTO-321研究證實(shí)塞普替尼可顯著改善中國(guó)晚期RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的生存，包括難治性腦轉(zhuǎn)移患者，在使用塞普替尼治療時(shí)均出現(xiàn)具有臨床意義的緩解^[5]。它的獲批為我國(guó)RET融合陽(yáng)性NSCLC患者帶來全新治療選擇，將極大惠及中國(guó)患者。"

       吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授表示："目前全球RET融合在NSCLC患者中發(fā)病率為1-2%，中國(guó)RET融合 NSCLC發(fā)病率為1.4%^[7],[8]。長(zhǎng)期以來，RET融合陽(yáng)性的晚期NSCLC缺乏療效滿意的治療手段。近年來，RET抑制劑的問世，開啟了針對(duì)此類患者的精準(zhǔn)治療時(shí)代。通過LIBRETTO-321研究可以看到，塞普替尼在中國(guó)人群中經(jīng)治和初治患者的ORR表現(xiàn)可圈可點(diǎn)；另外，該藥在臨床前模型中已證實(shí)在腦部有抗腫瘤活性^[5]。我們相信，塞普替尼在中國(guó)獲批將為中國(guó)RET融合陽(yáng)性NSCLC患者帶來更多生存獲益。"

       天津市人民醫(yī)院高明教授表示："RET基因改變是甲狀腺癌的重要驅(qū)動(dòng)基因，多見于MTC^[9]。塞普替尼對(duì)RET靶點(diǎn)具有高選擇性。全球研究LIBRETTO-001的大樣本數(shù)據(jù)證實(shí)，塞普替尼對(duì)于RET突變的晚期MTC和RET融合陽(yáng)性的晚期TC具有臨床意義的高緩解率，同時(shí)還具有持久的效果^[3],[4]。此外，LIBRETTO-321研究顯示中國(guó)人群結(jié)果和全球數(shù)據(jù)高度一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了塞普替尼的療效和安全性。它的獲批上市，對(duì)于廣大甲狀腺癌患者來說，無(wú)疑又是一場(chǎng)‘及時(shí)雨'，又是可以改變治療結(jié)局的里程碑，未來將有更多中國(guó)甲狀腺癌患者從中獲益。"

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)總裁劉勇軍博士表示："塞普替尼是全球首 款獲批的RET抑制劑，我們很高興看到其在臨床研究中展現(xiàn)出的強(qiáng)效持續(xù)緩解兼具良好耐受性。本次在中國(guó)大陸獲批標(biāo)志著國(guó)內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療的又一里程碑，將為國(guó)內(nèi)RET融合陽(yáng)性癌癥患者帶來國(guó)際品質(zhì)的新治療選擇。對(duì)于信達(dá)，小分子TKI產(chǎn)品管線也新添一款高價(jià)值的商業(yè)化產(chǎn)品，協(xié)同價(jià)值進(jìn)一步提升。我們將和禮來通力合作，加速產(chǎn)品上市，一如既往秉承開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥的初心，為更多的中國(guó)癌癥患者帶來新希望。"

       關(guān)于RET驅(qū)動(dòng)的癌癥

       RET基因變異包括融合和突變，導(dǎo)致RET信號(hào)過度活躍而使得細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制，致使腫瘤發(fā)生。RET融合作為驅(qū)動(dòng)基因，見于約2％的NSCLC^[10]，10-20％的非髓樣甲狀腺癌（如乳頭狀、Hurthle細(xì)胞、未分化和低分化甲狀腺癌）^[11]。RET突變發(fā)生于60％散發(fā)性MTC 、90％家族性MTC^[12]。RET融合陽(yáng)性腫瘤和RET突變MTC的增殖和存活主要依賴于這種單一的激酶變異通路。這種依賴性，通常稱為"癌基因成癮性"，此類腫瘤受靶向RET小分子抑制劑的影響的程度非常高。RET變異很大程度上與其它致癌驅(qū)動(dòng)因素互斥。

       關(guān)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

       肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者總體五年生存率不足15%^[13]。根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)不同，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%-85%^[13]。在我國(guó)RET融合 NSCLC發(fā)病率為1.4%，患者數(shù)每年新增超過1萬(wàn)^[8]。高達(dá)50%的RET融合陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者中存在腦轉(zhuǎn)移的情況^[14]。

       關(guān)于甲狀腺癌（TC）

       甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其組織學(xué)類型包括乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC），未分化甲狀腺癌（ATC）和來源于濾泡旁C細(xì)胞的髓樣癌（MTC）。研究顯示，中國(guó)人群RET融合甲狀腺癌（TC）的陽(yáng)性率約為6.03%，每年新發(fā)人數(shù)約3484人^[15]；RET突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）分為散發(fā)性和家族遺傳性，陽(yáng)性率分別為42%和88.8%，每年新發(fā)人數(shù)約1795人^[16]。

       關(guān)于塞普替尼

       塞普替尼（selpercatinib）是一種同類首 創(chuàng)，高選擇性和抑制活性的小分子RET抑制劑，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性，可抑制多種RET變異。塞普替尼是全球首 款獲批的高選擇性RET抑制劑，通過抑制異常 RET 激酶的活性而發(fā)揮作用。塞普替尼已先后獲得美國(guó) FDA 三項(xiàng)突破性療法認(rèn)證和優(yōu)先審評(píng)審批資格，并于 2020 年 5 月 經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市（美國(guó)商品名 Retevmo）^[1]，用于治療轉(zhuǎn)染重排基因（RET）融合陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系統(tǒng)性治療的攜帶RET突變的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上的兒童患者，以及需要系統(tǒng)性治療和放 射性碘治療（如適用）難治的RET融合陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者。2022年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)塞普替尼作為首 個(gè)且唯一RET抑制劑，不限癌種用于RET基因融合的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人患者，同時(shí)常規(guī)批準(zhǔn)該藥用于RET融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。      

       參考文獻(xiàn)

       [1] FDA approves selpercatinib; pralsetinib may soon follow. Cancer Discovery. 2020;10(7):OF1.

       [2] Alexander Drilon, Vivek Subbiah et al,Durability of Efficacy and Safety with Selpercatinib in Patients with RET Fusion+ Non-Small-Cell Lung Cancer: LIBRETTO-001.2022 ELCC.

       [3] Matthias Kroiss et al, Durable efficacy of selpercatinib in patients (pts) with medullary thyroid cancer (MTC): Update of the LIBRETTO-001 trial. 2022 ESMO 1656P.

       [4] Eric Sherman, Lori Wirth ,et al, Selpercatinib Efficacy and Safety in Patients with RET-Altered Thyroid Cancer: A LIBRETTO-001 Update.2021 ASCO.

       [5] Lu S, Cheng Y,et al.Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with advanced RET fusion-positive non-small-cell lung cancer: a phase II clinical trial (LIBRETTO-321)[J].Ther Adv Med Oncol 2022, Vol. 14: 1–13.

       [6] Zheng XQ, Ji QH,et al.Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with advanced RET-altered thyroid cancers: results from the phase II LIBRETTO-321 study.)[J].Ther Adv Med Oncol 2022,Vol. 14: 1–12

       [7] Badi El Osta, et al. JTO Clin Res Rep. 2020 May 13;1(3):100050.

       [8] Weihua Li,et al.J Thorac Oncol. 2021 Mar;16(3):404-418.

       [9] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).甲狀腺癌診療指南（2022年版）

       [10] Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, et al. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 2012;18(3):382-384.

       [11] Prescott JD, Zeiger MA. The RET oncogene in papillary thyroid carcinoma. Cancer. 2015;121(13):2137-2146.

       [12] Taccaliti A, Silvetti F, Palmonella G, et al. Genetic alterations in medullary thyroid cancer: Diagnostic and prognostic markers. Curr Genomics. 2011;12(8):618-625.

       [13] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2022版）

       [14] Drilon A, Lin JJ, Filleron T, et al. Frequency of brain metastases and multikinase inhibitor outcomes in patients with RET rearranged lung cancers. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1595-1601.

       [15] Shi M, et al. Cancer Sci. 2021 Oct 28.

       [16] Ma S, et al. Can J Physiol Pharmacol. 2021;1-7.