政策紅利下兒藥風(fēng)口已至，多家藥企已蓄勢(shì)待發(fā)。

       9月17日，國(guó)家醫(yī)保局正式公布《2022年國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄調(diào)整通過(guò)形式審查的申報(bào)藥品名單》，共343種藥品正式通過(guò)形式審查。此次的初審名單中，有11款兒童用藥，在劑型上以口服溶液、顆粒劑、吸入劑為主；亞類上看，則以抗癲癇藥、免疫抑制劑、厭食癥用藥等為主。

       數(shù)據(jù)顯示，目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的3500多個(gè)藥品制劑品種中，兒童專用藥品種只有60多種，比例只占1.7%，兒童專用藥品種十分短缺，因此加強(qiáng)兒童藥研發(fā)迫在眉睫。自2011年8月至今，國(guó)家已陸續(xù)出臺(tái)超30項(xiàng)涉及兒童藥研發(fā)的政策，并印發(fā)有三批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品的清單，國(guó)家醫(yī)保也對(duì)兒童藥給予了大量政策傾斜。

       不難看出，隨著近年來(lái)政策紅利的不斷助推，兒童用藥市場(chǎng)已風(fēng)口已至。

       全球千億美元市場(chǎng)，但供需矛盾明顯

       根據(jù)聯(lián)合國(guó)《兒童權(quán)利公約》，兒童是指18歲以下的任何人。而在我國(guó)，兒童則通常是指0~14歲的人群。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2021年全球0~14歲人群共19.85億人，占全球總?cè)丝诒壤秊?5.33%。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，兒童用藥占全球藥品總額的7%左右，全球兒童藥市場(chǎng)規(guī)模超千億美元。

       但目前市面上，仍存在明顯的兒童藥供需矛盾。就我國(guó)來(lái)看，目前臨床兒童用藥規(guī)格仍是在成人規(guī)格劑量上分劑量使用，“用藥靠掰、劑量靠猜”是常事。在這樣的背景下，我國(guó)兒童用藥不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，有研究顯示，兒童不合理用藥人數(shù)占用藥總?cè)藬?shù)的比例約為12%~33%。兒童不是成人的縮小版，不能簡(jiǎn)單地將成人藥通過(guò)減量等方式用于兒童，開(kāi)發(fā)兒童專用藥至關(guān)重要。

       此外，在國(guó)內(nèi)，還存在兒童藥品種少、劑型少、規(guī)格少、特藥少的“四少”局面。公開(kāi)數(shù)據(jù)，截至2022年5月我國(guó)獲得批文的產(chǎn)品數(shù)約1.84萬(wàn)個(gè)，其中兒童藥約930個(gè)，僅占比5%。我國(guó)兒童藥以顆粒劑、片劑、口服溶液為主，刻痕片、吸入劑、咀嚼劑、貼劑等更適合兒童用劑型缺乏。不同體重的兒童用藥劑量應(yīng)該不同，但我國(guó)超過(guò)90%的兒童藥產(chǎn)品只有1個(gè)規(guī)格。另外，我國(guó)兒童以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、抗感染用藥等普藥為主，腫瘤疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等特藥較少。

       而造成這樣“四少”局面的背后，是兒童臨床研究的難度頗大。兒童藥要獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，就需要在相應(yīng)年齡段開(kāi)展研究，獲得研究數(shù)據(jù)支持。但是，相對(duì)于成人，兒童受試者少，且需要針對(duì)不同年齡層次開(kāi)展臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)復(fù)雜，對(duì)療效和安全性的要求高，臨床開(kāi)發(fā)成本較高。另外，兒童用藥對(duì)安全性、原輔料質(zhì)量要求和口感都比成人藥更為嚴(yán)格，再加上兒科用藥生命周期短，適用群體受限，與成人相比市場(chǎng)回報(bào)較低，所以“勸退”了很多藥企。

       政策紛紛出臺(tái)，兒童藥機(jī)會(huì)來(lái)了

       近年來(lái)，兒童用藥的問(wèn)題日益受到國(guó)家關(guān)注。自2011年開(kāi)始，我國(guó)開(kāi)始明確鼓勵(lì)兒童專用藥研發(fā)生產(chǎn)，完善兒童用藥目錄。近年來(lái)，兒童藥在審評(píng)審批、基藥目錄、醫(yī)保目錄、市場(chǎng)獨(dú)占期等方面都得到政策大力支持。

       圖片來(lái)源：平安證券研究報(bào)告

       從這些我國(guó)兒童藥支持政策匯總來(lái)看，兒童藥優(yōu)先審評(píng)審批加快上市，大幅提升可及性是最明顯的特點(diǎn)。例如：

       2016年，藥審中心發(fā)布了《關(guān)于臨床急需兒童用藥申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批品種評(píng)定基本原則及首批優(yōu)先審評(píng)品種的公告》，首批5個(gè)兒童用藥注冊(cè)申請(qǐng)獲得優(yōu)先審評(píng)審批。

       2019年12月1日全國(guó)人大通過(guò)了新版《藥品管理法》，明確鼓勵(lì)兒童用藥的研制和創(chuàng)新，支持開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥予以優(yōu)先審評(píng)審批。

       2020年新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》加快上市注冊(cè)程序中設(shè)立優(yōu)先審評(píng)通道，將兒童用藥品納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。藥品上市許可申請(qǐng)的審評(píng)時(shí)限一般為200個(gè)工作日，與完整的申報(bào)路徑相比，優(yōu)先審評(píng)審批程序的審評(píng)時(shí)限縮短至130個(gè)工作日。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2016至2021年納入優(yōu)先審評(píng)的兒童藥產(chǎn)品數(shù)達(dá)131個(gè)，其中有63個(gè)獲批。從納入優(yōu)先審評(píng)的兒童藥類別來(lái)看，82%為化藥，15%為中藥，3%為生物制品；神經(jīng)系統(tǒng)用藥占比最高，達(dá)到20%。

       此外，2020年9月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，提出真實(shí)世界研究在兒童藥物研發(fā)中較常用的五種情形：

       1）批準(zhǔn)用于我國(guó)兒童的新活性成分藥品的上市后臨床安全有效性研究

       2）境外已批準(zhǔn)用于成人和兒童、我國(guó)已批準(zhǔn)用于成人的藥品，采用數(shù)據(jù)外推策略申報(bào)用于我國(guó)兒童

       3）我國(guó)上市的臨床常用藥品，使用超說(shuō)明書(shū)用藥數(shù)據(jù)支持適應(yīng)癥擴(kuò)展至兒童應(yīng)用

       4）罕見(jiàn)病

       5）其他情形

       利用真實(shí)世界證據(jù)成為兒童藥研發(fā)的一種策略，打破了傳統(tǒng)兒童臨床試驗(yàn)存在招募難、入組慢、易脫落等困難，進(jìn)一步加快兒童藥研發(fā)速度。

       除了在研發(fā)端鼓勵(lì)兒童藥研發(fā)外，政策也在支付端逐步進(jìn)行改進(jìn)。例如，在2021年11月，《國(guó)家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》公開(kāi)征求意見(jiàn)，在基藥范圍中首次新增“兒童藥品”目錄。據(jù)悉，在我國(guó)2018版基藥目錄中，兒童用藥僅22種，品種豐富空間巨大。數(shù)據(jù)顯示，2018年至2021年，已有約15個(gè)被納入優(yōu)先審評(píng)的兒童藥上市，有望被納入新版基藥目錄。

       圖片來(lái)源：平安證券研究報(bào)告

       更值得一提的是，就在不久前，在施行近20年的《藥品管理法實(shí)施條例》迎來(lái)首次“大修”之際，兒童藥再次作為重要議題被《征求意見(jiàn)稿》提及。除了為兒童藥上市提供優(yōu)先審評(píng)審批，《征求意見(jiàn)稿》中還有一個(gè)重要細(xì)節(jié)：首 個(gè)獲批上市的包括品種、劑型和規(guī)格方面創(chuàng)新的兒童新藥，都將擁有最長(zhǎng)12個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期，在此期間內(nèi)不再批準(zhǔn)相同品種上市。這無(wú)疑來(lái)說(shuō)，對(duì)市場(chǎng)釋放出一個(gè)積極信號(hào)。

       面對(duì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)激烈、開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)愈發(fā)困難的局面，改良型新藥對(duì)藥企來(lái)說(shuō)是一個(gè)極具優(yōu)勢(shì)的方向。對(duì)于兒童用藥，通過(guò)改進(jìn)劑型、口味、用藥方式，是提高安全性、依從性和可及性的關(guān)鍵。據(jù)了解，2022年上半年獲批的12款兒童藥中，有7款都是改良型新藥，主要針對(duì)兒童患者依從性差，用藥量與成人存在差異等方面進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

       圖片來(lái)源：平安證券研究報(bào)告

       另外，支付端的政策制定也在積極解決“最后一公里”的困境。2022年7月國(guó)家衛(wèi)健委《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》，提出遴選兒童用藥時(shí)，可不受“一品兩規(guī)”和藥品總品種數(shù)限制。這是國(guó)家首次針對(duì)單一治療領(lǐng)域取消行政化用藥限制，有望大大緩解兒童藥進(jìn)院難和處方難的困境。

       當(dāng)然，除我國(guó)政策頻出之外，美國(guó)FDA也在9月7日發(fā)布了《關(guān)于新藥和生物制品申辦人如何最好地確定其所開(kāi)產(chǎn)品的適當(dāng)兒科劑量的更新指南草案》，這也是時(shí)隔八年，F(xiàn)DA再次更新兒童藥物開(kāi)發(fā)信息。

       這份25頁(yè)的指南草案，根據(jù)2014年的指南版本和公眾反饋意見(jiàn)修訂，擴(kuò)展了圍繞進(jìn)行此類研究的倫理考量部分，并增加了關(guān)于藥物－藥物相互作用的部分，并且整體上調(diào)整了原始指南的書(shū)寫(xiě)方式和組織結(jié)構(gòu)，還討論了如何利用先前研究中的疾病和暴露量－效應(yīng)知識(shí)來(lái)為未來(lái)的兒科開(kāi)發(fā)提供信息。

       結(jié)語(yǔ)

       隨著政策層面不斷給出利好信號(hào)，我國(guó)多家藥企開(kāi)始積極布局兒童用藥領(lǐng)域。除了深耕該領(lǐng)域多年的濟(jì)川藥業(yè)、長(zhǎng)春高新、健民集團(tuán)、華特達(dá)因、一品紅等企業(yè)外，百濟(jì)神州、博生吉、天津尚德藥緣等一批創(chuàng)新藥企開(kāi)啟了新技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)之旅。

       其中，百濟(jì)神州近年來(lái)在腫瘤藥物的兒童適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)上，收獲頗豐。例如，今年5月，其引進(jìn)的雙特異性抗體倍利妥（注射用貝林妥歐單抗，Blincyto）新適應(yīng)癥獲批上市，用于治療成人及兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。2021年12月，國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的新型靶向免疫治療藥物凱澤百（達(dá)妥昔單抗β注射液，QARZIBA）正式上市供應(yīng)，為我國(guó)更多12月齡及以上神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒帶來(lái)治療新選擇。

       博生吉自主研發(fā)的B7-H3靶向的嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液（TAA06注射液），已于2022年7月4日獲得CDE的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療復(fù)發(fā)/難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤。這不僅是博生吉首 款用于治療實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品，也是全球首 個(gè)獲得藥監(jiān)部門受理的B7-H3靶向的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，為全球患兒帶來(lái)全新治療方式。

       天津尚德藥緣開(kāi)發(fā)的多靶點(diǎn)小分子免疫調(diào)節(jié)劑ACT001獲得了FDA授予兒童罕見(jiàn)病資格（RPDD），用于治療H3K27突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤。這也是首 個(gè)獲得美國(guó)RPDD資格的中國(guó)原創(chuàng)新藥。2017年和2018年，F(xiàn)DA和歐盟已分別授予ACT001用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的孤兒藥資格。

       讓我們期待更多兒童用藥能面世，為全球患兒帶來(lái)更多治療方式，打破現(xiàn)有市場(chǎng)困境。

       參考資料：

       1.平安證券，政策支持下，兒童專用藥步入發(fā)展快速路