從前，癌癥總是給人一種恐懼可怕的印象，很多人“談癌色變、聞癌喪膽”，因?yàn)榛及┛赡軙尲彝ブщx破碎。但免疫治療的出現(xiàn)給腫瘤患者帶來了希望。

       免疫治療通過激活自身免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫反應(yīng)，殺死腫瘤，近年來逐漸走上了舞臺，并走到了舞臺中央。其中，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用最為廣泛。

       可惜的是，免疫治療需要優(yōu)勢人群，而目前只有30%左右的患者是PD-1/PD-L1療法的優(yōu)勢人群，所以尋找新靶點(diǎn)的腫瘤免疫療法被寄予厚望。

       然而，近年來這些新靶點(diǎn)并沒有達(dá)到預(yù)期的效果，在臨床研究中紛紛折戟，讓人不禁懷疑還會有下一個PD-1嗎？

       腫瘤免疫治療的百年歷史

       腫瘤免疫治療已有超過100年的歷史。

       1893年，美國紐約骨科醫(yī)生William Coley意外發(fā)現(xiàn)術(shù)后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，揭開了腫瘤免疫療法的序幕。

       2011年，美國FDA批準(zhǔn)了首 個免疫檢查點(diǎn)抑制劑（anti-CTLA-4單抗，Ipilimumab，伊匹木單抗）上市 ，用于晚期黑色素瘤的二線治療，標(biāo)志著腫瘤免疫治療進(jìn)入了新時代。然而該藥單藥臨床應(yīng)用受限，免疫相關(guān)的不良反應(yīng)嚴(yán)重，限制了它在臨床上的應(yīng)用。

       2014年，第一個PD-1抑制劑（Opdivo，歐狄沃）在美國被批準(zhǔn)上市。2015年，美國前總統(tǒng)卡特宣布其黑色素瘤被全球第二款獲批的PD-1抗體Keytruda治愈，使PD-1單抗一戰(zhàn)封神。腫瘤免疫療法徹底成為熱勁十足的研發(fā)熱點(diǎn)。

       目前的腫瘤免疫療法主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，過繼性細(xì)胞免疫治療、腫瘤疫 苗等。

       其中，以PD-1/PD-L1單抗為代表免疫檢查點(diǎn)抑制劑最為成功。默沙東的PD-1抗體Keytruda在2021年營收172億美元，而且今年Keytruda銷售額繼續(xù)增長，有望取代艾伯維的Humira，成為全球除新冠疫 苗外最暢銷處方藥。

       但是，靶向PD-1/PD-L1通路的療法對許多患者治療無效或治療后復(fù)發(fā)，且可能造成嚴(yán)重的副作用，并發(fā)癥等。

       因此，科學(xué)家們繼續(xù)圍繞腫瘤免疫這一過程，尋找新的治療靶點(diǎn)，以及免疫聯(lián)合療法，以期攻克癌癥這一難題。

       折戟的PD-1的繼承者們

       然而，藥物開發(fā)從來都是挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存。近幾年，尤其是今年，失敗這個詞頻頻與腫瘤免疫扯上關(guān)系。新的靶點(diǎn)并未表現(xiàn)出預(yù)期的治療效果，聯(lián)合療法也非萬 能。

       據(jù)醫(yī)藥筆記統(tǒng)計，近年來折戟的腫瘤免疫靶點(diǎn)包括IDO、TIGIT、PD-L1/TGFβ、偏向性IL-2、NKG2A等。

       圖片來源：醫(yī)藥筆記公眾號

       四年前，曾被Incyte/默沙東公司寄予厚望的IDO抑制劑Epacadostat聯(lián)合PD-1抗體Keytruda一線用于惡性黑色素瘤的三期臨床試驗(yàn)ECHO-301宣告失敗。

       今年，又有多個新靶點(diǎn)的腫瘤免疫療法驗(yàn)證失敗。

       3月，百時美施貴寶與 Nektar宣布偏向性IL-2（Bempegaldesleukin）聯(lián)合PD-1抗體Opdivo治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的三期臨床未達(dá)到PFS和ORR的主要終點(diǎn)。

       3月和5月，羅氏TIGIT單抗接連宣布兩項3期臨床失敗，分別為tiragolumab聯(lián)合 PD-L1 單抗Tecentriq一線治療 PD-L1 高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的 3期臨床SKYSCRAPER-01和tiragolumab聯(lián)合的化療一線治療ES-SCLC的3期關(guān)鍵性SKYSCRAPER-02試驗(yàn)。

       8月初，Innate Pharma與阿斯利康合作的NKG2A抗體Monalizumab，在與西妥昔單抗聯(lián)用治療復(fù)發(fā)難治轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌三期臨床INTERLINK-1試驗(yàn)未能達(dá)到有效性終點(diǎn)。

       也在8月，Jounce Therapeutics宣布ICOS抗體Vopratelimab聯(lián)合PD-1抗體Pimivalimab二線治療非小細(xì)胞肺癌的二期臨床SELECT沒有達(dá)到主要終點(diǎn)。SELECT研究主要終點(diǎn)為所有腫瘤大小變化的百分比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-1單藥治療組腫瘤大小增加7.33%，PD-1+ICOS聯(lián)合治療組腫瘤大小增加0.23%，其中高劑量組增加8.35%，低劑量組縮小7.89%。預(yù)設(shè)的有效性終點(diǎn)是聯(lián)合治療組與單藥治療組相比相差20%以上，因此沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，且低劑量組的腫瘤減效趨勢更小，高劑量組反而是增加的。

       同樣，免疫療法聯(lián)合化療、放療等其他抗腫瘤療法也是頻頻失敗，PD-1/PD-L1開疆拓土已不似從前容易。

       今年3月，阿斯利康宣布，PD-L1單抗Imfinzi （度伐利尤單抗） 聯(lián)合放化療(CRT)治療局部晚期宮頸癌的Ⅲ期CALLA研究未達(dá)到改善無進(jìn)展生存期(PFS)的主要終點(diǎn)。

       8月初，默沙東公布了PD-1單抗Keytruda的兩項三期臨床試驗(yàn)均未能達(dá)到終點(diǎn)。其中，K藥與衛(wèi)材的侖伐替尼（Lenvima）聯(lián)合用于新診斷肝癌的三期臨床試驗(yàn)LEAP-002結(jié)果，與侖伐替尼單藥治療相比，并沒有顯著延長患者生命，也沒有顯著緩解腫瘤進(jìn)展或死亡。另一項Keytruda聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的三期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-921也不滿足雙重主要終點(diǎn)。在此前，K藥在小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌等領(lǐng)域已接二連三碰壁。

       免疫治療開拓進(jìn)入兩難境地

       免疫療法給癌癥治療帶來了曙光，堪稱癌癥治療的第三次革命。而PD-1/PD-L1抗體的誕生更是帶來了腫瘤免疫療法研發(fā)的熱潮，并在過去幾年取得了豐碩的成果。

       在研發(fā)支出方面，自2014年首 款PD-1抑制劑獲得批準(zhǔn)以來，PD-1/PD-L1已發(fā)展為最大的腫瘤賽道。根據(jù)IQVIA的統(tǒng)計，2021年檢查點(diǎn)抑制劑的全球成本高達(dá)350億美元，數(shù)倍于2016年的56億美元。據(jù)默沙東官網(wǎng)，該公司主導(dǎo)開展的Keytruda研究就多達(dá)1600多項，涉及“各種癌癥和治療環(huán)境”。

       在中國，據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計，在A股上市的藥企中，研發(fā)投入最多的藥物為君實(shí)生物的PD-1單抗特瑞普利單抗，截至2021年已投入36.79億元，一騎絕塵，遠(yuǎn)超第二位的康希諾新冠疫 苗——8.55億元。排在第四位的恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗也已經(jīng)花掉了7.4億元（截至2019年末）。

       各大藥企之所以熱衷于腫瘤免疫賽道，或許與投入產(chǎn)出比有關(guān)。

       根據(jù)BIO與QLS Advisors統(tǒng)計的近10年臨床研發(fā)成功率及其貢獻(xiàn)因素的報告，2011-2020年所有候選藥物I期的總體批準(zhǔn)可能性（LOA）為7.9%，而免疫腫瘤學(xué)療法在腫瘤藥物研發(fā)方面取得了罕見的成功，總體LOA為12.4%，遠(yuǎn)高于所有腫瘤療法的LOA——5.3%。

       在研發(fā)收益方面，PD-1單抗賽道誕生了年營收近200億美元的Keytruda，且有望取代艾伯維的Humira，成為全球除新冠疫 苗外最暢銷處方藥。在中國已有多款PD-1單抗年營收超過10億人民幣，并讓幾家最早參與研發(fā)的biotech順利躍級biopharma。

       但近年來，隨著“低垂的果實(shí)”采摘殆盡，在腫瘤免疫領(lǐng)域傳出的壞消息也越來越多，無論是聯(lián)合療法還是腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)成功率都在下降。然而這些產(chǎn)品的開發(fā)者很少有直接放棄的，大都在繼續(xù)開展新的研究項目，最終成敗還是未知數(shù)。

       新藥研發(fā)總是失敗者眾，成功者寡。過去腫瘤免疫療法取得的快速成功不代表未來還能繼續(xù)這么好運(yùn)氣，或許未來還需要推進(jìn)更多的基礎(chǔ)研究才能在腫瘤治療上更進(jìn)一步。正如陳列平教授所說，“很多根本的科學(xué)問題都還沒得到解決，大家就急著涌入到臨床治療中去，這是目前最大的問題”?？茖W(xué)的進(jìn)展需要很長時間的艱苦探索和點(diǎn)滴積累，不是天上掉餡餅，撿到就可以吃的；中間還有很多的挫折，最終才會有一個理想的結(jié)果。