骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征是正常造血功能缺陷導(dǎo)致血細胞減少，有轉(zhuǎn)化為急性髓細胞性白血病的風(fēng)險。目前，去甲基化藥物阿扎胞苷、地西他濱和造血干細胞移植是骨髓增生異常綜合征患者治療的主要方式。近年來，隨著對骨髓增生異常綜合征發(fā)病機制方面的研究深入，出現(xiàn)了許多新型藥物，目前對骨髓增生異常綜合征患者的治療藥物包括缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）脯氨酰羥化酶抑制劑、異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、剪切體抑制劑、新型去甲基化劑、免疫檢測點抑制劑、針對TP53 突變藥物和單克隆抗體等。
1、HIF脯氨酰羥化酶抑制劑
HIF 是一種異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，通過上調(diào)幾個對紅細胞生成至關(guān)重要的基因（包括促紅細胞生成素、促紅細胞生成素受體和參與鐵代謝的蛋白質(zhì)）來調(diào)節(jié)細胞對低氧條件的反應(yīng)。HIF轉(zhuǎn)錄因子由 2 個亞單位組成，1 個氧敏感的 α 亞單位和 1個組成性表達的 β 亞單位。α 亞基在分子氧存在的情況下降解，而在缺氧條件下，它易位到細胞核，并與 HIF-β 形成異二聚體，從而激活 HIF-1、HIF-2基因轉(zhuǎn)錄。在常氧條件下，HIF 可通過 HIF 脯氨酰羥化酶對 HIF-α 亞單位上的脯氨酰殘基進行羥基化降解。因此，通過抑制 HIF 脯氨酰羥化酶來防止HIF降解成為促進紅細胞生成的一個受關(guān)注的靶點。
羅沙司他是一種口服 HIF 脯氨酰羥化酶抑制劑，已在 400 多名慢性腎病患者中進行研究，并在我國被批準(zhǔn)用于治療慢性腎病患者的貧血。羅沙司他也正在骨髓增生異常綜合征患者中進行研究。目前正在進行一項隨機雙盲安慰劑對照 III 臨床期研究（NCT03263091），研究羅沙司他對低輸血負荷的非 del（5q）骨髓增生異常綜合征患者的療效，在招募的 24名患者中，38%的患者在至少 8 周內(nèi)實現(xiàn)了輸血獨立性，58%的患者在 8 周內(nèi)至少減少了 50%的輸入紅細胞單位。治療 28 周后，應(yīng)答率為 54%，輸血獨立性為 38%。羅沙司他是如今較受關(guān)注的口服療法，用于控制貧血，其初步緩解率高于紅細胞生成刺激劑單藥療法。臨床試驗結(jié)果顯示羅沙司他的臨床療效有很大改善，可作為未來骨髓增生異常綜合征患者的治療選擇。
2、IDH 抑制劑
IDH是參與機體細胞三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，在人類癌癥基因鑒定中，IDH1和IDH2是出現(xiàn)最頻繁的腫瘤代謝基因，約5%的骨髓增生異常綜合征患者體內(nèi)存在IDH1/IDH2基因突變。目前認(rèn)為IDH1/IDH2突變可促進2羥-戊二酸(2-HG)的合成，2-HG含量升高可導(dǎo)致活性氧含量升高， 且活性氧含量的升高與基因突變和致癌均有關(guān)。Ivosidenib ( AG-122 )和 enasidenib ( AG-LH )是IDH1和IDH2的口服小分子抑制劑，目前作為單藥或者聯(lián)合阿扎胞苷用于急性髓細胞白血病治療。一項III期臨床試驗顯示復(fù)發(fā)/難治IDH2突變急性髓細胞白血病患者服用enasipenip后的完全反應(yīng)率為38.6%。另一項研究表明Ivosidenib可有效延長獲得CR或血液學(xué)緩解急性髓細胞白血病患者的中位生存期。在一項采用2種藥物治療骨髓增生異常綜合征患者的I期研究中，Ivosidenib的客觀緩解率為92% ，而enasidenib的客觀緩解率為59%。目前，Ivosidenib對IDH1突變骨髓增生異常綜合征的II期臨床試驗正在進行中(NCT03503409)。
IDH 抑制劑在急性髓細胞性白血病中表現(xiàn)出顯著的單藥活性，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Ivosidenib和 enasidenib治療急性髓細胞性白血病。根據(jù)目前研究顯示 IDH 抑制劑對骨髓增生異常綜合征患者也有效果，因此希望在未來 II/III 期試驗中取得更好的結(jié)果，使更多骨髓增生異常綜合征患者獲益。
3、端粒酶抑制劑
端粒在維持正常造血中起著重要作用，端?？s短、端粒酶失調(diào)被認(rèn)為在骨髓增生異常綜合征、急性髓細胞性白血病的發(fā)展中起著重要作用。端粒酶是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，包括人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，是一種 RNA 模板，具有延長和維持端粒長度功能的特殊蛋白質(zhì)。端粒酶在正常細胞中不活躍，但在許多癌癥中水平增高，從而導(dǎo)致其顯著增殖。研究顯示端粒酶活性水平高的骨髓增生異常綜合征患者生存率更差。
伊美司他(imetelstat)是一種有效的特異性端粒酶抑制劑，是與端粒酶模板區(qū)互補的寡核苷酸，具有高親和力結(jié)合，導(dǎo)致競爭性抑制。臨床前研究表明，伊美司他在多個人源性腫瘤異種移植動物模型中具有廣泛的抑制腫瘤生長活性的作用，包括骨髓瘤、乳腺癌等。由于骨髓增生異常綜合征患者體內(nèi)腫瘤細胞具有高端粒酶活性，一項I ~ III期試驗顯示24周的輸血獨立性為22%，約66%的患者血液學(xué)改善。IMerge 試驗（NCT02598661）目前正在研究 II～III 期使用伊美司他，其中 68%的患者血液學(xué)改善。在第 8、24 周，輸血獨立性分別為45%、26%,中位緩解持續(xù)時間約為 20 個月。伊美司他是在低危骨髓增生異常綜合征難治性患者中具有潛力的新藥，但它有一定的不良反應(yīng)，在治療骨髓增生性腫瘤的過程中，有血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血等較為常見的不良反應(yīng)，治療時需進一步監(jiān)測。
4、酪氨酸激酶抑制劑
rigosertib 與包括 RAF、PI3K 在內(nèi)的幾種激酶的 Ras 結(jié)合域結(jié)合，主要通過抑制 Ras 途徑發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致有絲分裂阻滯和細胞凋亡。在骨髓增生異常綜合征患者中進行的 I 期試驗取得了令人滿意的結(jié)果，客觀緩解率高達 53%。II 期試驗研究數(shù)據(jù)顯示，阿扎胞苷和 rigosertib 的組合可能具有協(xié)同效應(yīng)，該階段研究分別顯示 62%去甲基化劑難治患者有應(yīng)答。隨機 III 期試驗正在進行，對 rigosertib 聯(lián)合阿扎胞苷與單獨使用阿扎胞苷治療高危骨髓增生異常綜合征的初治患者進行比較，期待其協(xié)同效果。
參考資料
[1]王庚,田執(zhí)梁.骨髓增生異常綜合征治療藥物的研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2022,37(02):433-438.
[2]李娜,張潤澤,姚海英.新藥時代骨髓增生異常綜合征的治療研究進展[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2021,25(07):128-132.
作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證
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