根據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，2022年3月21日阿斯利康和第一三共共同提交了抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)的上市申請，不到三個月的時間（6月10日），中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，云頂新耀引進的注射用戈沙妥珠單抗（Trodelvy）上市申請獲得批準，用于治療接受至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）成人患者。與此同時國內(nèi)的藥企也在加緊布局ADC治療領域，在本文我們將盤點一下國內(nèi)外ADC藥物的研發(fā)進展。

       ADC藥物是一類通過化學接頭將單克隆抗體與不同數(shù)目小分子細胞毒素（效應分子）偶聯(lián)起來的藥物。ADC藥物分子包括抗體、linker、小分子細胞毒素三個結構模塊。

       圖1 ADC藥物結構和特性

       ADC藥物結合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢。由于抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此ADC與化療藥物相比具有更好的安全性，其副作用更小，另一方面，傳統(tǒng)靶向療法通過抑制腫瘤生長或促進某些腫瘤殺傷的某些信號通路或生理過程發(fā)揮作用，ADC藥物主要通過抑制腫瘤細胞有絲分裂、破壞DNA結構而發(fā)揮藥效。ADC在人體中發(fā)揮作用主要通過以下5步驟：（1）ADC藥物通過人體循環(huán)接近靶組織，識別抗原并結合，這就要求ADC藥物具有穩(wěn)定的偶聯(lián)鏈和低疏水性；（2）ADC-抗原復合物內(nèi)吞進入細胞而內(nèi)化；（3）通過內(nèi)體將ADC內(nèi)部化，將ADC轉(zhuǎn)運到早期內(nèi)體，晚期內(nèi)體和溶酶體，最后ADC在溶酶體中降解；（4）小分子細胞毒素釋放發(fā)揮藥效；（5）靶細胞凋亡、死亡。

       圖2 ADC藥物作用機制，右上ADC主要作用機制，左下ADC的抗體成分與免疫效應細胞結合，右下ADC的抗體成分保留其活性特征干擾靶功能，抑制下游信號傳導以抑制腫瘤生長

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       ADC藥物的發(fā)展

       2000年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準ADC藥物Mylotarg（吉妥珠單抗）用于成人急性髓系白血?。ˋML）,標志著癌癥靶向治療ADC時代的開始。

       其實ADC藥物的概念早在上世紀初就被Paul Enrlich提出，但是受技術限制長期停留于理論層面。上世紀末單抗藥物獲得廣泛的臨床應用，降低了開發(fā)ADC藥物的障礙。較差的均一性和不穩(wěn)定的藥理學性質(zhì)限制了Mylotarg的藥效，在2010年因副作用較大一度退市，直到2017年才重新獲批上市。在2000年Mylotarg獲批后的十年期間全球沒有新的ADC藥物上市。直到2011年Seagen（原西雅圖基因）的第二代ADC藥物Adcetris獲批，此后在2011-2018年全球共有4款ADC藥物獲批上市。近年來，隨著制藥行業(yè)在靶點研究、**小分子、蛋白質(zhì)工程等方面的不斷積累，ADC領域的創(chuàng)新發(fā)展加速。2019年以來ADC藥物迎來密集獲批，累計共有9款藥物上市，超過此前近二十年上市藥物之和。

       圖3 過去一個世紀以來ADC藥物開發(fā)和批準的重要事件

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       目前全球已有14款ADC藥物獲批上市

       截止Trodelvy在中國獲批，全球已經(jīng)有14款ADC藥物上市，7款用于治療血液腫瘤，7款用于治療實體瘤，其中有5款在中國上市，分別是羅氏的Kadcyla，Seagen/武田制藥的Adcetris，輝瑞的Besponsa，吉利德的Trodelvy，還有本土企業(yè)榮昌生物的RC48。由于ADC藥物目前主要適用于后線療法，以期為患者帶來更多的治療選擇和延長生存期，所以大部分的藥物是通過加速審評審批政策上市。全球ADC藥物的整體市場在2021年已經(jīng)超過了50億美元。從產(chǎn)業(yè)布局上來看，國外企業(yè)由于起步較早，因此ADC研發(fā)管線較為豐富，國內(nèi)的榮昌生物和科倫博泰核心產(chǎn)品都實現(xiàn)了高額的授權合作。

       表1已獲批上市的ADC藥物

       來源：東吳證券，F(xiàn)DA

       Enhertu關鍵臨床結果：根據(jù)發(fā)表在NEJM的研究顯示（DESTINY-Breast03），Enhertu vs Kadcyla 的12個月 PFS 率為75.8% vs 34.1%；12個月OS率為 94.1% vs 85.9%；Enhertu vs Kadcyla 的ORR為79.7% vs 34.2%，可見Enhertu在頭對頭研究中展現(xiàn)出遠超 Kadcyla 的療效。在今年的ASCO上阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-Breast04的臨床數(shù)據(jù)，用于治療HER 2低表達的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。試驗結果顯示，相較于化療Enhertu將HER+/HER-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的疾病進展或死亡的風險降低了49%（9.9m vs 5.1m），HER-陰性患者（n=58）的研究結果顯示Enhertu組和化療組mPFS分別為8.5 m vs 2.9m，mOS在Enhertu組和化療組分別為18.2m vs 8.3m。Enhertu也成為首 個在Her2-low的人群中做出生存優(yōu)勢的HER2靶向治療，這有望重新定義Her2-low 乳腺癌治療。

       Trodelvy關鍵臨床結果：TNBC目前主要采取化療治療，響應率低，響應時間短，毒作用大，Trodelvy對轉(zhuǎn)移性TNBC患者展示出良好的治療效果，ASCENT研究納入了468名無腦轉(zhuǎn)移的復發(fā)難治性TNBC患者（Trodelvy，n=235;化療，n=233），至少接受過兩線以上化療治療。兩組患者在接受Trodelvy治療或化療后，ORR為35% vs 5%，中位PFS為5.6個月 vs 1.7個月，中位OS為12.1個月 vs 6.7個月，其治療效果顯著優(yōu)于化療對照組。

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       ADC各靶點競爭激烈：HER2內(nèi)卷最嚴重，

       中國企業(yè)布局最積極

       在全球以企業(yè)主導的ADC藥物臨床研發(fā)共約350項，其中中國公司約166項，占比約為47%，全球在研ADC藥物的靶點前三分別為HER2、TROP2和CLDN18.2。HER2是目前全球ADC藥物開發(fā)的頭號靶點，全球有接近50款已上市或在研的靶向 HER2的ADC藥物，其中有3款已經(jīng)獲批上市，在國內(nèi)市場，HER2同樣是ADC研發(fā)的頭號靶點，Claudin-18.2、Trop-2等靶點的競爭亦非常激烈，從研發(fā)進度上來看目前國內(nèi)的企業(yè)研發(fā)的ADC藥物多數(shù)處于早期研究，進展較快的集中于HER2和TROP2等靶點。

       圖4全球和中國ADC藥物臨床階段各靶點占比

       來源：東吳證券

       表2國內(nèi)TORP2 ADC布局情況

       來源：各公司官網(wǎng)和東吳證券

       SKB264是目前最有希望成為國產(chǎn)首 款上市的TROP2 ADC藥物，SKB264為科倫博泰擁有自主知識產(chǎn)權的靶向Trop2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著新型拓撲異構酶I抑制劑組合而成的抗體-偶聯(lián)藥物。在2021年ESMO大會上科倫博泰公布的數(shù)據(jù)顯示，對18例實體瘤患者給予2.4-6mg/kg的SKB-264，在17例納入檢查的患者中均表現(xiàn)出一定的療效，總體ORR為35.3%。

       2022年4月12日，科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰發(fā)布公告稱其開發(fā)的創(chuàng)新藥物SKB264聯(lián)合或不聯(lián)合KL-A167(PD-L1單抗)一線治療不可手術切除的局部晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者獲準進入II期臨床階段。

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       ADC研發(fā)適應癥以腫瘤領域為主

       全球ADC藥物主要集中在腫瘤領域，占比約為97%，中國ADC藥物均為腫瘤領域。全球在研ADC藥物的適應癥前三分別為乳腺癌、肺癌、胃癌。中國重點布局的適應癥也是這三種，只是胃癌管線稍多于肺癌，但是總體上中外重點布局的適應癥具有較高的一致性。

       圖5全球ADC研發(fā)適應癥分布

       來源：東吳證券

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       ADC藥物的研發(fā)生產(chǎn)壁壘

       從藥物發(fā)展歷史來看，技術平臺的迭代造就了ADC藥物治療效果和市場競爭力的升級。以輝瑞的Mylotarg為代表的第一代ADC存在脫靶**高、藥物異質(zhì)性高的缺點，未能取得良好的銷售回報?；赟eagen和Immunogen技術的第二代ADC，如Adcetris和Kadcyla，目前的年銷售額已經(jīng)超過10億美元。

       第一三共使用專利性Dxd平臺所開發(fā)的藥物Enhertu取得了卓越的臨床效果，未來有望成長為新的重磅品種。技術平臺是ADC藥物研發(fā)的首要壁壘，毒素種類、偶聯(lián)化學方法、連接子的穩(wěn)定性均對藥物最終的臨床效果有重大影響。例如，**過低會限制藥物的臨床有效性；疏水性過強的毒素會導致ADC分子發(fā)生聚集，提高成藥難度；均一性、可控性較差的偶聯(lián)反應會導致ADC藥物異質(zhì)性過高，降低臨床有效性；穩(wěn)定性差的連接子會增大脫靶**，帶來較大的安全性風險。

       表3 ADC藥物設計原則

       ADC藥物的CMC工藝開發(fā)難度高，ADC藥物除需要針對抗體和毒素各自進行單獨的工藝開發(fā)外，還需就偶聯(lián)反應進行特殊的工藝開發(fā)。例如，在利用還原半胱氨酸生成的巰基進行偶聯(lián)時，需要進行相應的工藝開發(fā)以確定還原劑的最優(yōu)劑量、反應溫度等因素。另一方面，各組件的物理、化學性質(zhì)與藥物的關鍵質(zhì)量屬性互相影響，因此工藝開發(fā)受到的制約更多。例如小分子毒素的親水性、偶聯(lián)的氨基酸位點均會影響藥物的載藥分布及DAR（藥物/抗體比率）值。

       總之，今年的ASCO大會上有多款ADC藥物更新了研究動態(tài)，Trodelvy開拓了靶向Trop-2的療法，為晚期TNBC患者提供了新的治療選擇，Enhertu有望重新定義Her2-low乳腺癌治療，第一三共DXd ADC技術平臺很好的平衡了ADC藥物療效和**間的矛盾， ADC領域的研究方興未艾，相信ADC藥物在未來具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>