毛蕊花糖苷是一種水溶性的苯乙醇苷類化合物毛蕊花糖苷，別名麥角甾苷、毛蕊花苷，屬于苯丙素苷類化合物，常見于地黃、肉蓯蓉、車前子、桂花、裸花等植物中，其結(jié)構(gòu)如下圖所示。毛蕊花糖苷具有抗氧化、抗炎癥反應(yīng)、神經(jīng)保護、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤以及傷口愈合等多種生理功能，最近研究顯示，毛蕊花糖苷具有神經(jīng)保護活性，在神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病( Parkinson's disease，PD) 和阿爾茨海默病( Alzheimer's disease，AD) 中的神經(jīng)保護作用取得了一定進(jìn)展。

       1、阿爾茨海默病

       阿爾茨海默病( Alzheimer＇s disease，AD) 是最常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是認(rèn)知功能障礙等行為障礙和神經(jīng)元丟失、老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理改變。AD 患者的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂與淀粉樣蛋白級聯(lián)、淀粉樣蛋白寡聚化和淀粉樣細(xì)胞**密切相關(guān)。AD 的病理機制有多種因素參與，包括 Aβ 淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)、Tau 蛋白的過度磷酸化、氧化應(yīng)激和炎癥級聯(lián)反應(yīng)等。根據(jù)現(xiàn)有研究，毛蕊花糖苷治療阿爾茨海默癥主要采取的細(xì)胞模型為PC12 細(xì)胞和SH-SY5Y 細(xì)胞，動物模型為Aβ1-42灌注的AD 大鼠模型、d-半乳糖和東莨菪堿癡呆小鼠模型和 AlCl3聯(lián)合誘導(dǎo)的小鼠衰老模型。其治療機制主要有以下幾方面：①減少 Aβ 沉積，改善 AD 患者腦內(nèi) Aβ 沉積，改善了因 Aβ沉積而阻斷的神經(jīng)元之間正常突觸活動；②減少Aβ 介導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生，通過 Bcl-2 家族、細(xì)胞色素c 和caspase -3 調(diào)節(jié)凋亡信號通路，保護神經(jīng)細(xì)胞免受氧化損傷、減少凋亡；③在體外通過激活 ERK 和 PI3 K/Akt 信號通路，同時使 Nrf2 發(fā)生核移位以增加 HO-1 的表達(dá)，參與抗 Aβ 神經(jīng)**的神經(jīng)保護作用；④顯著增加海馬神經(jīng)元和 Nissl小體，縮短 AD 模型小鼠的反應(yīng)潛伏期，減少錯誤次數(shù)來減輕記憶障礙。

       2、帕金森病

       帕金森病( PD) 是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)障礙等臨床表現(xiàn)和黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性、α-突觸核蛋白聚集等病理改變。多巴胺能神經(jīng)元的大量變性會引起 MAP2 的下調(diào)和caspase -3 的升高，這些變化可能導(dǎo)致線粒體去極化和加劇多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞凋亡。此外，黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)酪氨酸羥化酶表達(dá)的變化與帕金森病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有的研究，毛蕊花糖苷治療 PD 主要采用的動物模型是魚藤酮誘導(dǎo)的 PD大鼠和6-羥基多巴胺( 6-OHDA) 誘導(dǎo)斑馬魚神經(jīng)損傷模型。其治療機制主要包括以下幾方面：①通過滲透血腦屏障、激活 Nrf2-ARE 通路，提高SOD、CAT、GSH-Px 等抗氧化物質(zhì)的活性，降低 MDA 的含量來發(fā)揮解毒、神經(jīng)保護活性；②降低 α-突觸核蛋白，通過與 caspase-3 結(jié)合而降低其表達(dá)，升高 MAP2 的表達(dá)，保護被 MPP + 和谷氨酸損害的神經(jīng)元細(xì)胞；③明顯增加酪氨酸羥化酶( TH) mRNA、蛋白的表達(dá)及酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)神經(jīng)元數(shù)量，減少在體內(nèi)黑質(zhì) TH 表達(dá)的損失，并阻斷 6-OHDA 在體內(nèi)導(dǎo)致受損黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡。

       3、在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的保護作用

       在癲癇中的神經(jīng)保護作用中，毛蕊花糖苷能夠抑制戊四唑( pentylenetetrazole)誘導(dǎo)下的鼠癲癇發(fā)作，而苯二氮卓拮抗劑氟馬西尼( lumazenil)能阻斷毛蕊花糖苷的抗驚厥作用，表明其通過調(diào)控γ-氨基丁酸通路抑制癲癇發(fā)作。最近研究顯示，毛蕊花糖苷具有對抗興奮**損傷從而表現(xiàn)神經(jīng)保護作用，可通過抗凋亡、抗氧化、調(diào)控鈣信號等途徑抑制谷氨酸誘導(dǎo)的興奮**損傷。

       毛蕊花糖苷藥理作用

       1、抗氧化應(yīng)激，拮抗神經(jīng)**，抑制神經(jīng)元凋亡

       研究顯示，HO-1對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷具有神經(jīng)保護作用，毛蕊花糖苷處理PC12 細(xì)胞后導(dǎo)致HO-1蛋白表達(dá)的時間依賴和濃度依賴增加，體內(nèi)研究表明毛蕊花糖苷誘導(dǎo) SD大鼠 HO-1 蛋白表達(dá)，其機制主要為毛蕊花糖苷激活 Nrf2 轉(zhuǎn)錄因子，并通過 ERK和 PI3K/Akt 途徑上調(diào) HO-1 表達(dá)。毛蕊花糖苷是Nrf2 的激活劑和HO-1 表達(dá)的誘導(dǎo)劑，通過HO-1的上調(diào)起到抗氧化、減輕神經(jīng)**的作用。

       毛蕊花糖苷能抑制細(xì)胞內(nèi)ROS（活性氧）升高，起到抗氧化的作用，同時降低 Bax/Bcl-2比值，由于線粒體中細(xì)胞色素c 的釋放觸發(fā)了caspase 的激活，阻斷這一關(guān)鍵步驟會干擾細(xì)胞死亡程序，從而挽救瀕臨死亡的神經(jīng)元。毛蕊花糖苷可減輕Aβ25-35 誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，這種作用對 SHSY5Y 細(xì)胞起到了免受Aβ25-35 的神經(jīng)**的保護作用。此外，還有研究表明毛蕊花糖苷對 MPP + 誘導(dǎo)的 PC12 細(xì)胞線粒體功能障礙引起的凋亡具有顯著的神經(jīng)保護作用，這與其清除自由基、抑制線粒體膜電位的降低，保護氧化應(yīng)激引起的**損傷有關(guān)。

       通過抑制谷氨酸誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流，下調(diào) NO 生成谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與突觸傳遞，與神經(jīng)元可塑性、學(xué)習(xí)記憶等有關(guān)。有研究表明，毛蕊花糖苷可通過減少谷氨酸誘導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流來維持線粒體電位，增強了抗氧化防御系統(tǒng)，以抵抗神經(jīng)**。此外，研究發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷可降低ONOO－(過氧化亞硝酸離子)的產(chǎn)生，下調(diào) iNOS 和 NADPH 氧化酶的表達(dá)，通過抑制 ONOO－介導(dǎo)的過量噬細(xì)胞作用，保護神經(jīng)元細(xì)胞免受硝化細(xì)胞**抑制了小鼠脊髓神經(jīng)元凋亡和線粒體損傷。

       2、調(diào)節(jié)免疫功能

       近年來研究表明，毛蕊花糖苷可通過阻斷IL-32 抑制一系列促炎癥因子( 如 IL-1、IL-6 和 TNF-α) 的表達(dá)，阻斷NF-κB 通路，從而抑制巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞的活化，起到了抗炎的作用。除了IL-32，TLR4( Toll 樣受體4) 也能通過 NF-κB 途徑激活中性粒細(xì)胞，增加促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在一項有關(guān)腦出血的實驗研究中發(fā)現(xiàn)通過抑制 TLR4 信號，毛蕊花糖苷能抑制共培養(yǎng)系統(tǒng)和小鼠 ICH 模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而減輕神經(jīng)元的炎性**。

       此外，研究表明，毛蕊花糖苷可以阻止脂多糖引起的轉(zhuǎn)化生長因子b-活化激酶-1( TAK-1)磷酸化并使其失活導(dǎo)致 JNK 蛋白水平顯著降低，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子 AP-1 失活。研究者沉默了編碼 SHP-1蛋白的基因，展示了其轉(zhuǎn)錄缺失與 TAK-1/JNK 系統(tǒng)的磷酸化相關(guān)，從而導(dǎo)致 AP-1 表達(dá)的增強，提示毛蕊花糖苷的抑制作用依賴于蛋白酪氨酸磷酸相(SHP-1)。毛蕊花糖苷可通過增加 SHP1的磷酸化而減弱 TAK-1/JNK/AP-1 信號通路的激活，起到抗炎作用。

       3、抑制淀粉樣蛋白**

       毛蕊花糖苷可通過升高腦內(nèi)神經(jīng)元SHY(一種調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的蛋白) 的表達(dá)，對抗 Aβ1-42 沉積造成的突觸損傷和神經(jīng)元凋亡。國外研究發(fā)現(xiàn)，在類AD 動物模型中，Aβ1-42 注入側(cè)腦室導(dǎo)致記憶障礙的機制與Aβ 沉積和隨后引起的級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)，如中樞膽堿能功能障礙，包括Ach水平下降和AChE活性上調(diào)。毛蕊花糖苷在2.5～5.0mg/kg 時能使海馬Ach水平回升，抑制海馬AChE 活性的上調(diào)，但僅在5.0 mg/kg 時能降低Aβ 沉積，逆轉(zhuǎn)Aβ1-42 灌注大鼠皮層 Ach 水平的紊亂。還有研究表明，毛蕊花糖苷以劑量依賴的方式抑制Aβ42 的聚集，其分子中的兒茶酚部分對這種抑制活性起到了關(guān)鍵作用。

       4、調(diào)節(jié)自噬

       研究顯示，毛蕊花糖苷可減少自噬體的形成，也可在機體受到外界缺血缺氧等刺激時升高 Beclin-1、LC3-II 和 P62 等自噬標(biāo)志物的表達(dá)來激活雷帕霉素靶蛋白( mTOR)通路，這說明毛蕊花糖苷既可抑制過度的自噬激活，又維持一定的自噬活性，通過調(diào)節(jié)自噬的平衡來起到保護神經(jīng)元的作用。

       參考文獻(xiàn)

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       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。