吸入制劑是指以特殊裝置給藥，使藥物作用于肺，經(jīng)呼吸道深部、腔道、黏膜等發(fā)揮局部或全身作用的特殊劑型，常用于哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。吸入給藥途徑具有無(wú)創(chuàng)、起效快、局部代謝酶少、定位藥物輸送等優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)裝置的不同可分為吸入粉霧劑（DPI）、定量吸入氣霧劑（MDI）、吸入用液體制劑以及吸入噴霧劑，其中DPI、MDI以及吸入用液體制劑應(yīng)用較為廣泛。近年來(lái)，隨著空氣污染的日益加重、人口老齡化程度持續(xù)加深，致使呼吸系統(tǒng)疾病患病率不斷上升，吸入給藥已成為一種倍受關(guān)注的給藥方式。
吸入制劑的工藝創(chuàng)新
1. 共懸浮技術(shù)
共懸浮遞送技術(shù)也可稱作吸入磷脂微球技術(shù)，是利用低密度多孔磷脂微粒吸附不同密度的藥物，提供穩(wěn)定、均勻且易于分散的懸浮制劑，保證遞送劑量穩(wěn)定，提高肺內(nèi)藥物沉積比例。通過(guò)共懸浮技術(shù)，可解決pMDI中存在的3個(gè)問(wèn)題：①藥物遞送效率對(duì)劑量的依賴性；②超低劑量的藥物不能準(zhǔn)確遞送；③與單藥懸浮劑相比，可達(dá)到較高微細(xì)顆粒比例的藥物遞送。此外，由于肺表面活性物質(zhì)中含有豐富的磷脂，多孔磷脂微粒與藥物一起被吸入肺部，能顯著優(yōu)化藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
利用共懸浮技術(shù)，低密度多孔磷脂微?？赏瑫r(shí)將3種溶解度不同、物理性質(zhì)不同、化學(xué)及藥理性質(zhì)不同的藥物與四氟乙烷混合，制備成共懸浮型pMDI。采用共懸浮技術(shù)可制備由長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗藥格隆溴銨和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥富馬酸福莫特羅組成的復(fù)方格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑（GFFMDI），通過(guò)2項(xiàng)臨床Ⅲb期的交叉研究，證明GFFMDI相較于安慰劑在24h內(nèi)能明顯改善中至重度COPD患者的肺功能。
2. 吸入微粒制備技術(shù)
可吸入微粒的制備方法包括自上而下技術(shù)（如微粉化）和自下而上技術(shù)（如噴霧干燥、噴霧冷凍干燥和超臨界流體）。傳統(tǒng)的藥物研磨方法有球磨、膠體磨、錘磨、氣流粉碎等。磨粒的大小、形狀、表面性質(zhì)等參數(shù)是無(wú)法控制的，磨削產(chǎn)生的熱量也會(huì)促進(jìn)磨粒的化學(xué)降解。噴霧干燥是制備微粒的一種常用方法，但加熱會(huì)破壞某些產(chǎn)品中的有效成分。冷凍干燥法采用負(fù)壓和低溫條件，但得到的是餅狀產(chǎn)品，顆粒直徑大、粒度分布廣。
噴霧冷凍干燥法結(jié)合了冷凍干燥法和噴霧干燥的優(yōu)點(diǎn)，是一種新型的粉末制備方法，已用于制備小分子藥物、核酸及蛋白多肽類藥物等可吸入顆粒。Technosphere和PulmoSphere這2項(xiàng)專利技術(shù)均用于制備可吸入微粒，可改善藥物的霧化行為、優(yōu)化顆粒尺寸和分布、提高呼吸道和肺部的藥物吸收效果。
2.1 Technosphere
Technosphere采用富馬酰基二酮哌嗪（FDKP）作為溶劑，可形成2~5μm的微粒。在FDKP微粒的形成過(guò)程中，加入蛋白質(zhì)和多肽，可使其被包裹入微囊化的FDKP微粒中，然后將制得的微粒冷凍干燥，使其轉(zhuǎn)化為適合吸入的粉末。給藥后，微粒能迅速溶解而使藥物迅速被吸收。采用Technosphere制備的胰島素比常規(guī)胰島素具有更高的生物利用度，可更有效降低血糖水平，且安全性良好。MannKind公司使用Technosphere技術(shù)開發(fā)的Afrezza吸入胰島素產(chǎn)品，已于2014年6月27日獲FDA批準(zhǔn)上市。
2.2 PulmoSphere技術(shù)
PulmoSphere技術(shù)利用乳化噴霧干燥工藝制備由磷脂組成的多孔海綿狀小微粒,其能將不同理化性質(zhì)或劑量的藥物輸送到肺部，大大提高藥物的遞送效率和劑量一致性。PulmoSphere技術(shù)不但可用來(lái)遞送高劑量抗菌藥（最高劑量>100mg），還可用于遞送治療哮喘或COPD的低劑量復(fù)方制劑（最低劑量<1μg）。
2.3 超臨界流體技術(shù)
超臨界流體（SCF）按其在藥物制備中的作用可分為溶劑、溶質(zhì)和反溶劑。利用超臨界輔助霧化法技術(shù)（SAA）以超臨界CO2為溶質(zhì)，制備了粒徑可滿足霧化給藥的四環(huán)素和利福平微粒。利用超臨界抗溶劑（SAS）工藝制備出了含有左旋聚乳酸的利福平可吸入微粒。
2.4超聲波結(jié)晶技術(shù)
超聲波結(jié)晶具有可重現(xiàn)的控制結(jié)晶特點(diǎn)，可制備出滿足顆粒大小、形狀、結(jié)晶度、晶型等特定要求的藥物結(jié)晶。美國(guó)輝瑞公司已在氟替卡松（Flixotide/Flovent substitute）和丙酸氟替卡松（Seretide substitute）等產(chǎn)品中使用Prosonitron超聲反應(yīng)器和超聲結(jié)晶工藝技術(shù)。
吸入制劑是藥械組合產(chǎn)品，其療效受處方、吸入裝置、患者等因素的綜合影響。患者用藥依從性差、復(fù)方吸入制劑遞送穩(wěn)定性差、熱敏感藥物顆粒制備困難等問(wèn)題，通過(guò)共懸浮、Technosphere、PulmoSphere、超臨界流體等新技術(shù)的應(yīng)用得到了解決或改善。吸入制劑具有安全性高、給藥方便、刺激性小等優(yōu)勢(shì)，加之其制備工藝的不斷改進(jìn)，未來(lái)有望適用于更多類型的藥物給藥。
參考文獻(xiàn)：
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作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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