近日，一篇題為《第三代EGFR和ALK抑制劑：耐藥機(jī)制和管理》的綜述發(fā)表于《Nature》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上，該文詳細(xì)介紹了第三代EGFR和ALK抑制劑耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制，并闡述了克服耐藥性的多種策略。
截圖來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology官網(wǎng)
值得注意的是，EGFR是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新抗癌靶點(diǎn)，其單靶點(diǎn)抑制劑的臨床療效在很大程度上受到耐藥性的限制，耐藥機(jī)制主要包括EGFR點(diǎn)突變、旁路或下游通路異常激活以及腫瘤異質(zhì)性等，而EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)為克服耐藥提供了新的方法，很好的與EGFR單靶點(diǎn)抑制劑形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。
為此，為降低EGFR單靶點(diǎn)抑制劑的耐藥風(fēng)險(xiǎn)、提高療效、降低劑量和減少不良反應(yīng)等，EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑越來(lái)越受到青睞。如EGFR/MET、EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點(diǎn)抑制劑等陸續(xù)走到前臺(tái)。
下面且隨筆者一起詳細(xì)了解幾種EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑以及研發(fā)概況。
EGFR/MET 雙靶點(diǎn)抑制劑
全球僅1款上市
從第一代到第三代EGFR抑制劑，MET一直是令人頭疼的耐藥突變類型。而有意思的是，EGFR和MET這兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因在靶向藥耐藥方面剛好互補(bǔ)，換言之，EGFR靶向藥失效的原因之一是MET通路激活導(dǎo)致，而MET靶向藥失效的部分原因就在于EGFR通路激活。因此，能夠同時(shí)抑制EGFR與MET，成為了非常重要的研發(fā)方向，而EGFR/MET“雙抗”的問(wèn)世，則給患者帶來(lái)了新的希望。
據(jù)公開(kāi)資料顯示，目前全球僅一款EGFR/MET“雙抗”上市，為強(qiáng)生制藥公司旗下楊森制藥研發(fā)的amivantamab（中文名：埃萬(wàn)妥單抗），用于治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變（EGFR20ins）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），也是全球首 款獲批治療NSCLC的“雙抗”。2021年上市至今，強(qiáng)生并未公布其銷售業(yè)績(jī)，不過(guò)在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇文章預(yù)測(cè)了到2027年amivantamab的銷售額，估計(jì)會(huì)達(dá)到4.25億美元。
截圖來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery官網(wǎng)
“雙抗”全球銷量預(yù)測(cè)（圖片來(lái)源：參考資料[4]）
再?gòu)慕诠嫉腶mivantamab一些研究成果來(lái)看，其更多可能性紛紛彰顯。如今年AACR大會(huì)上公布的Ⅰ期的PALOMA研究結(jié)果顯示，amivantamab皮下注射劑型的使用，具有很好的療效和安全性；2022 ELCC大會(huì)上發(fā)布的CHRYSALIS研究D隊(duì)列的亞組數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，amivantamab對(duì)于腫瘤原發(fā)灶的控制，可能延緩肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展。
據(jù)ClinicalTrials.gov顯示，目前amivantamab在進(jìn)行的臨床研究共11項(xiàng)，其中3項(xiàng)處于III期，5項(xiàng)處于II期，3項(xiàng)處于I期。
表1 目前amivantamab的臨床研究
數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTrials.gov
此外，據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已進(jìn)入臨床的EGFR/MET雙靶點(diǎn)抑制劑有三款：EMB-01、MCLA-129、CKD-702。
表2 進(jìn)入臨床的EGFR/MET 雙靶點(diǎn)抑制劑
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)（不完全統(tǒng)計(jì)）
EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點(diǎn)抑制劑
3款上市+18款進(jìn)入臨床
EGFR、HER2和HER3同屬于ErbB蛋白激酶家族。HER2通過(guò)增強(qiáng)親和力和敏感周期，從而減少質(zhì)膜上EGFR的解離、內(nèi)吞或降解，促進(jìn)其與EGFR的相互作用。
長(zhǎng)期使用吉非替尼（EGFR-TK抑制劑）能下調(diào)EGFR的表達(dá)，而上調(diào)HER2的表達(dá)，這一過(guò)程中，由EGFR主導(dǎo)的二聚化將逐漸傾向于HER2/HER3異源二聚化，且不影響絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活。這一模式易受到抗HER2抗體帕妥珠單抗的影響，但HER3在這種模式中的狀態(tài)不會(huì)改變。因此，同時(shí)靶向EGFR、HER2/HER3可能是克服單藥耐藥的有效療法。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已批準(zhǔn)上市的EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點(diǎn)抑制劑均為EGFR/HER2（ERBB2）雙靶點(diǎn)抑制劑，共有3款：尼妥珠單抗（nimotuzumab）、甲苯磺酸拉帕替尼（Lapatinib Ditosylate）、莫博賽替尼（mobocertinib）。已進(jìn)入臨床的EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點(diǎn)抑制劑包括18款，其中EGFR/ERBB2“雙抗”15款，EGFR/ERBB3“雙抗”3款。
表3 進(jìn)入臨床的EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點(diǎn)抑制劑
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)（不完全統(tǒng)計(jì)）
值得提及的是， 5月12日恒瑞醫(yī)藥官微發(fā)文表示，甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合卡瑞利珠單抗的國(guó)際多中心III期臨床研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，研究結(jié)果表明，作為一線治療可以顯著延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。
結(jié) 語(yǔ)
當(dāng)然，除了靶點(diǎn)MET、ErbB家族，還有一些其他靶點(diǎn)也在參與EGFR這場(chǎng)“雙抗”熱潮，比如處于臨床前的EGFR/4-1BB“雙抗”HLX35、EGFR/CD3“雙抗”GBR-1372等。
EGFR一直是鐵打的明星靶點(diǎn)，但是破解耐藥難題道阻且長(zhǎng)，而開(kāi)發(fā)EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑有望提高癌癥療效，克服耐藥。相信新藥物新策略的不斷涌現(xiàn)，定會(huì)改變腫瘤治療的未來(lái)。
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