據(jù)FDA發(fā)布的新聞稿，5月5日，F(xiàn)DA限制強(qiáng)生新冠**Ad26.COV2.S的使用。新聞稿稱，它僅可用于無(wú)法接種其他獲FDA授權(quán)或批準(zhǔn)**的18歲及以上人群，作為最后的替代接種**。
FDA此次對(duì)強(qiáng)生Ad26.COV2.S**作出嚴(yán)格限制的原因主要是其會(huì)給接種者帶來(lái)危及生命的血栓風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)向美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）報(bào)告的病例，F(xiàn)DA確定Ad26.COV2.S**具有引發(fā)血栓伴血小板減少綜合征（TTS）的風(fēng)險(xiǎn)。這是一種罕見(jiàn)的、可危及生命的疾病，不僅進(jìn)展迅速，而且死亡率高。
根據(jù)報(bào)告顯示，截至2022年3月18日，在全美范圍內(nèi)接種了近1900萬(wàn)劑強(qiáng)生**，有60例確診TTS，其中包括9例死亡病例。FDA確定TTS的報(bào)告率為3.23例/100萬(wàn)劑**，因TTS死亡的報(bào)告率為0.48例/100萬(wàn)劑**。癥狀多在接種**后一到兩周發(fā)生?？紤]到現(xiàn)有**的可用性，因此FDA決定限制Ad26.COV2.S的使用。
其實(shí)強(qiáng)生新冠**引起血栓的問(wèn)題早在上市之初就存在。2021年2月，強(qiáng)生新冠**獲批緊急使用。但在不到兩個(gè)月的時(shí)間，就有6名女性接種強(qiáng)生**后出現(xiàn)血栓，F(xiàn)DA暫停了其緊急使用授權(quán)。10天后，F(xiàn)DA解除了限制，但是命令其必須加上標(biāo)簽，警告50歲以下的女性容易出現(xiàn)血栓問(wèn)題。
因?yàn)榘踩詥?wèn)題，強(qiáng)生新冠**的銷售額也遠(yuǎn)小于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。2021年其銷售額為23.85億美元。而輝瑞/BioNtech新冠**銷售額高達(dá)367.8億美元。
血栓產(chǎn)生機(jī)制探索
Ad26.COV2.S是一款腺病毒載體**。它是將病毒內(nèi)可以造成人體免疫的基因片段嫁接到某種腺病毒身上，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。同樣，阿斯利康的新冠腺病毒載體**也曾因血栓問(wèn)題備受質(zhì)疑。
在4月9日發(fā)表于NEJM的論文中，研究者建議各國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)將與**相關(guān)的血栓事件稱為“**相關(guān)免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）”。
在**接種后發(fā)生血栓性疾病的患者中，絕大部分都同時(shí)出現(xiàn)了血栓形成和嚴(yán)重的血小板減少，患者體內(nèi)還能檢測(cè)到促進(jìn)血栓形成的抗體。這一情況和一種自身免疫性血栓性疾病高度相似——肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）。
HIT是一種人體使用抗凝血藥肝素后出現(xiàn)的自身免疫性疾病。在HIT患者中，免疫系統(tǒng)分泌血小板因子4（PF4）的抗體。PF4 蛋白本身具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并不容易被抗體識(shí)別，所以在不接觸肝素的情況下保持長(zhǎng)時(shí)間不發(fā)病。但是一些人群一旦接受肝素治療，PF4 蛋白就會(huì)和抗體接觸形成抗 PF4-肝素復(fù)合物的自身抗體（HIT 抗體），在人體內(nèi)產(chǎn)生自發(fā)凝集形成血栓。同時(shí)因?yàn)檠“灞淮罅肯暮?，?shù)值減重減少，患者會(huì)出現(xiàn)災(zāi)難性動(dòng)脈和靜脈血栓，可能危及生命。
與HIT發(fā)生機(jī)制類似，在**引起的VITT患者中，也在血樣檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了PF4抗體。不過(guò)與HIT不同的是，在強(qiáng)生和阿斯利康新冠**引起的VITT發(fā)生機(jī)制中，PF4不需要肝素助力，就能引發(fā)血栓。研究人員猜測(cè)，**在其中可能發(fā)揮了肝素的角色。至于患者為什么會(huì)產(chǎn)生異常PF4抗體，目前尚無(wú)定論。
作為預(yù)防措施，CDC已經(jīng)警告臨床醫(yī)生對(duì)接種**后疑似出現(xiàn)血栓性疾病的患者切勿使用肝素治療。
腺病毒**還安全嗎？
除以上兩款外，另外兩支廣泛商用的重組腺病毒新冠**分別是——俄羅斯加馬列亞流行病與微生物學(xué)國(guó)家研究中心的衛(wèi)星 V 和中國(guó)康希諾公司的克威莎。
衛(wèi)星V**第一劑采用 26 型重組腺病毒（rAd26）載體，第二劑采用 rAd5 載體，均攜帶完整新冠病毒糖蛋白S。國(guó)內(nèi)陳薇院士團(tuán)隊(duì)的康希諾新冠**則選擇rAd5作為載體。
衛(wèi)星V**公布的高達(dá)91.6%的有效率，即使與mRNA**相比也未有遜色（例如輝瑞 mRNA ** 95% 有效率和 Moderna ** 94.1% 有效率）。并且衛(wèi)星V**不需超低溫保存，進(jìn)一步降低物流費(fèi)用，單劑成本僅約10美元。?
對(duì)于安全性質(zhì)疑，俄羅斯加馬列亞流行病發(fā)布公告，表示衛(wèi)星V的技術(shù)相對(duì)保守，并沒(méi)有涉及某些可以引入激活自身免疫物質(zhì)的程序。
康希諾也發(fā)布公告，表示克威莎采用了非常傳統(tǒng)的rAd5載體，該載體常用于臨床科研，安全性問(wèn)題罕有報(bào)道，且直到目前臨床研究也未監(jiān)測(cè)到相關(guān)事件，但持續(xù)監(jiān)測(cè)依然十分重要。
參考來(lái)源：
1.Schultz et al., (2021). Thrombosis and Thrombocytopeniaafter ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.
2.Du, L., He, Y., Zhou, Y. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development[J]. Nat Rev Microbiol 7, 226–236 (2009). doi:10.1038/nrmicro2090.
3.Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Autoimmune heparin‐inducedthrombocytopenia[J]. J Thromb Haemost, 2017; 15: 2099–114. doi: 10.1111/jth.13813.
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