作為近幾年全球免疫性疾病領(lǐng)域最火熱的靶點(diǎn)之一，從2022年伊始，以艾伯維烏帕替尼為代表的JAK1抑制劑就在我國(guó)加速登場(chǎng)，為進(jìn)軍風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域做足準(zhǔn)備。

       近日，艾伯維（AbbVie）宣布其免疫創(chuàng)新藥瑞福?（烏帕替尼緩釋片）在我國(guó)獲批第三個(gè)適應(yīng)癥，用于對(duì)一種或多種DMARDs療效不佳或不耐受的活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）成人患者。

       據(jù)悉，烏帕替尼緩釋片是一款口服選擇性JAK1抑制劑，推薦劑量為每天一次，每次15 mg。這是我國(guó)首 個(gè)也是目前唯一獲批用于治療PsA的靶向療法，標(biāo)志著我國(guó)PsA正式邁入靶向治療新時(shí)代。

       值得關(guān)注的是，從2022年2月至今，短短2個(gè)月時(shí)間內(nèi)，烏帕替尼在華已經(jīng)連續(xù)獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥，速度之快引發(fā)業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。

       那么——

       為何烏帕替尼在我國(guó)會(huì)有如此高效的審批速度？

       目前我國(guó)PsA診治現(xiàn)狀如何？烏帕替尼的到來(lái)，對(duì)長(zhǎng)年“缺醫(yī)少藥”的PsA患者有哪些獲益？

       作為“迭代更新”的靶向免疫抑制劑，以烏帕替尼為代表的JAK1抑制劑有哪些優(yōu)勢(shì)？其背后又有著怎樣的臨床數(shù)據(jù)支撐？未來(lái)前景如何？

       ……

       針對(duì)以上問(wèn)題，新浪醫(yī)藥特別專訪烏帕替尼國(guó)內(nèi)PsA三期研究的主要研究者、四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科劉毅教授，一一探尋答案。

       01

       高效獲批背后

       患者現(xiàn)實(shí)之需是關(guān)鍵

       “烏帕替尼在華先后獲批RA和PsA兩項(xiàng)適應(yīng)癥的背后，是基于全球臨床數(shù)據(jù)的良好反響，同時(shí)也是我國(guó)飽受疾病折磨患者長(zhǎng)年‘缺醫(yī)少藥’的迫切需求；更是我國(guó)監(jiān)管部門對(duì)風(fēng)濕免疫性疾病日趨重視的表現(xiàn)。”談及烏帕替尼在華高效獲批的速度，劉毅教授如此表示。

       資料顯示，PsA是一種異質(zhì)性、全身性炎癥性疾病，可累及包括關(guān)節(jié)和皮膚在內(nèi)等多個(gè)身體部位，如外周關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、皮損、指(趾)炎、中軸受累、指(趾)甲等1。這些由免疫系統(tǒng)引起的炎癥可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬，甚至引發(fā)不可逆的關(guān)節(jié)損傷，致使關(guān)節(jié)變形和殘廢，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量2。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有30%的銀屑病患者患有PsA3,4。

       劉毅教授介紹到，長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)PsA治療困境主要體現(xiàn)在“診斷率較低”、“缺醫(yī)少藥”兩大方面。

       診斷率較低——烏帕替尼上市推動(dòng)PsA規(guī)范治療

       “正是由于PsA臨床表現(xiàn)多樣，臨床誤診率較高，再加上疾病發(fā)病隱匿，許多醫(yī)生重視程度不足，所以我國(guó)PsA的診斷率并不高，特別是一部分先出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀再出現(xiàn)銀屑病的患者幾乎都會(huì)被漏診。臨床上，PsA雖然是關(guān)節(jié)病，但常常被當(dāng)做銀屑病的‘共病’來(lái)治療，皮膚科也因此‘代行’了部分風(fēng)濕科的職能”。

       對(duì)此，劉毅教授肯定地說(shuō)到：“烏帕替尼如今作為風(fēng)濕免疫疾病治療領(lǐng)域的‘新武器’上市，有助于提升醫(yī)生對(duì)PsA的重視程度，進(jìn)而推動(dòng)PsA的規(guī)范治療，改善患者預(yù)后。”

       同時(shí)，他指出未來(lái)風(fēng)濕科不僅要在PsA治療階段成為“主戰(zhàn)場(chǎng)”，還應(yīng)該在早期診斷方面發(fā)揮更大的作用，這就要求風(fēng)濕科醫(yī)生進(jìn)一步提升對(duì)PsA的鑒別診斷意識(shí)和能力。

       此外，他特別提醒到：“PsA患者的皮損表現(xiàn)往往很隱蔽，比如在會(huì)陰部、頭皮等部位，稍不注意就很難診斷，所以當(dāng)臨床指標(biāo)出現(xiàn)類風(fēng)濕因子陰性、CCP陰性，又像是破壞性的關(guān)節(jié)炎時(shí)，臨床醫(yī)生要盡快意識(shí)到可能與PsA有關(guān)，這樣PsA的診斷率將會(huì)大大增高。”

       缺醫(yī)少藥——烏帕替尼上市填補(bǔ)PsA靶向治療空白

       在劉毅教授看來(lái)，烏帕替尼上市之前，我國(guó)PsA臨床治療上長(zhǎng)期缺乏創(chuàng)新療法，患者的治療需求遠(yuǎn)未被滿足，特別是在以往的一些治療手段下，有相當(dāng)多的PsA患者預(yù)后不良，甚至出現(xiàn)殘疾，還有很多患者的關(guān)節(jié)被嚴(yán)重破壞，出現(xiàn)“望遠(yuǎn)鏡”手，這些現(xiàn)象長(zhǎng)期以來(lái)都是醫(yī)學(xué)上的無(wú)奈。

       據(jù)悉，既往PsA的治療手段主要有以下幾類5：

       1）皮膚科對(duì)癥用藥：主要局部使用于皮膚病變，可緩解皮損，但無(wú)法從機(jī)制解決疾病的根本問(wèn)題。

       2）風(fēng)濕免疫科傳統(tǒng)療法：如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等傳統(tǒng)免疫抑制劑，這些藥物對(duì)外周關(guān)節(jié)炎、指(趾)炎有一定效果，但對(duì)其他關(guān)節(jié)病變?nèi)缰休S型無(wú)明顯效果，且作用強(qiáng)度、療效不足，容易復(fù)發(fā)，因此臨床應(yīng)用有局限性。

       3）生物制劑：包括腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑、白細(xì)胞介素拮抗劑等，種類較多，是治療PsA的有效手段之一，有的生物制劑對(duì)關(guān)節(jié)炎療效好，有的生物制劑對(duì)皮膚病變效果好，但同樣尚未有一款生物制劑能夠全面應(yīng)對(duì)PsA的臨床癥狀。目前生物制劑在臨床上偶有使用，但在我國(guó)尚未批準(zhǔn)這些生物制劑用于PsA的治療。

       作為我國(guó)首 個(gè)獲批用于治療PsA的靶向療法，烏帕替尼將極大填補(bǔ)該疾病領(lǐng)域的靶向治療空白。據(jù)悉，烏帕替尼的獲批是基于一項(xiàng)全球3期臨床研究SELECT-PsA 1的數(shù)據(jù)支持，中國(guó)患者也同步參與其中。該研究頭對(duì)頭地比較了烏帕替尼和TNF-α抑制劑阿達(dá)木單抗在PsA患者中的療效、安全性和耐受性。

       研究結(jié)果表明6：

       烏帕替尼同樣顯著改善臨床緩解指標(biāo)。第12周時(shí)，15mg烏帕替尼在ACR20應(yīng)答率（達(dá)到美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)改善標(biāo)準(zhǔn)，即患者實(shí)現(xiàn)20%的疾病緩解）方面與阿達(dá)木單抗療效相當(dāng)。

       隨著時(shí)間的推移，烏帕替尼的改善持續(xù)存在，療效持久，且同時(shí)改善多種臨床癥狀。第24周時(shí)，15mg烏帕替尼的ACR20、ACR50和ACR70應(yīng)答率顯著高于阿達(dá)木單抗；第56周時(shí)，15mg烏帕替尼ACR50、ACR70應(yīng)答率、疼痛、HAQ-DI、PtGA、SF-36、以及銀屑病自我癥狀評(píng)估改善方面都顯著優(yōu)于阿達(dá)木單抗。

       在該研究中，接受烏帕替尼15 mg治療的活動(dòng)性PsA患者的安全性特征與在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中觀察到的安全性特征一致。

       值得一提的是，業(yè)內(nèi)對(duì)于烏帕替尼和TNF-α抑制劑阿達(dá)木單抗的頭對(duì)頭比較，一直充滿關(guān)注。對(duì)于二者的區(qū)別，劉毅教授講解到：“作為一類受體酪氨酸激酶，JAK是比TNF-α更‘上游’的靶點(diǎn)，抑制JAK能夠同時(shí)阻斷TNF-α以及其他炎癥因子，如白介素17、白介素6等，因此JAK靶點(diǎn)的抑制范圍更廣泛。”

       從中國(guó)亞組的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，他表示：“烏帕替尼在中國(guó)人群的治療中展現(xiàn)出臨床有效性，很欣喜地看到許多飽受銀屑病關(guān)節(jié)炎體征和癥狀折磨的患者獲得了有意義的緩解，再加上藥物口服方便，有望成為治療PsA的關(guān)鍵性藥物。”

       而對(duì)于未來(lái)烏帕替尼上市后的藥物可及性，他也表示比較關(guān)注，在他看來(lái)，患者在藥物選擇上最看重的就是“安全”、“有效”，當(dāng)臨床有了更“安全”、“有效”的創(chuàng)新治療手段出現(xiàn)后，期望可以通過(guò)各方努力，讓更多患者可以實(shí)現(xiàn)藥物可及，有藥能醫(yī)。

       02

       PsA適應(yīng)癥只是“冰山一角”

       JAK1抑制劑前景廣闊

       此次烏帕替尼在我國(guó)獲批PsA新適應(yīng)癥，既是我國(guó)PsA治療領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性突破，也是JAK1抑制劑在風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域大展身手的重要印證。

       據(jù)劉毅教授介紹，目前JAK已被發(fā)現(xiàn)JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個(gè)家族成員，它們分別參與了人體內(nèi)多種免疫平衡與生理功能的調(diào)節(jié)?；趯?duì)JAK不同家族成員的抑制活性，JAK抑制劑可分為第一代泛JAK抑制劑和第二代選擇性JAK抑制劑。

       對(duì)于目前業(yè)界對(duì)JAK抑制劑在“安全性”方面的強(qiáng)烈關(guān)注，劉毅教授表示，“盡管目前JAK抑制劑在發(fā)展過(guò)程中遇到了一些挑戰(zhàn)，但近些年來(lái)，它已經(jīng)有了越來(lái)越多的臨床突破。我認(rèn)為JAK抑制劑安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于以往其他治療風(fēng)濕免疫疾病的靶向生物制劑。”

       他補(bǔ)充道：“在臨床實(shí)踐中，JAK抑制劑的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛，JAK抑制劑是一種直接抑制，作用很和緩，所以臨床上副作用相對(duì)較少。烏帕替尼作為第二代選擇性JAK1抑制劑，其安全性和有效性在三期臨床研究已經(jīng)得到了證實(shí)，目前仍在推進(jìn)四期的延伸性研究，我毫不懷疑它有很好的安全性。”

       關(guān)于JAK抑制劑的臨床應(yīng)用前景，他表示：“JAK-STAT通路是已被證明且為數(shù)不多的免疫調(diào)節(jié)通路，對(duì)JAK的抑制能夠?qū)υS多炎癥因子起到‘全面覆蓋’的效果，因此JAK抑制劑有望在風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域得到廣泛運(yùn)用。”

       在JAK家族中，JAK1廣泛存在于體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中，與IL-6、IFN等炎癥因子的激活密切相關(guān)，是免疫介導(dǎo)疾病的重要靶點(diǎn)，因此JAK1被醫(yī)學(xué)界寄予研發(fā)厚望。

       作為全新第二代選擇性JAK1抑制劑，烏帕替尼除了現(xiàn)有的銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎三項(xiàng)適應(yīng)癥，目前在海內(nèi)外正迅速開(kāi)展放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等多項(xiàng)與風(fēng)濕免疫疾病相關(guān)的三期研究，未來(lái)將擁有更為廣泛的臨床應(yīng)用。