4月11日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，輝瑞（Pfizer）的口服JAK1抑制劑阿布昔替尼片（abrocitinib，中文商品名為希必可）在中國獲批上市，適用于對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎成人患者，這也是輝瑞在國內(nèi)獲批的第二款JAK抑制劑。

       圖片來源：NMPA官網(wǎng)截圖

       阿布昔替尼片是一款每日一次的口服JAK1抑制劑，JAK是一種細(xì)胞內(nèi)酶，介導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子受體相互作用而產(chǎn)生的信號傳導(dǎo)，從而影響細(xì)胞造血功能和免疫細(xì)胞功能。阿布昔替尼通過阻斷三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)可逆性和選擇性地抑制JAK1。

       早在2021年2月，CDE受理了阿布昔替尼片的上市申請，同年3月將其納入優(yōu)先審評。擬用于治療12 歲及以上中至重度特應(yīng)性皮炎患者。

       此外，阿布昔替尼在美英獲批情況如下：

       2021年9月，阿布昔替尼在英國首次獲批上市，用于治療成人和12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎患者。

       2022年1月14日，阿布昔替尼在美國獲批上市，推薦劑量為100mg和200mg，曾獲FDA突破性療法和優(yōu)先審評資格。

       01

       國內(nèi)已獲批的JAK抑制劑達(dá)5款，

       艾伯維烏帕替尼接連斬獲3個適應(yīng)癥

       值得一提的是，今年以來，JAK抑制劑在國內(nèi)加速登場，儼然成為眾藥企又一角逐場。

       除了最新獲批上市的輝瑞口服JAK1抑制劑阿布昔替尼片外，艾伯維JAK抑制劑烏帕替尼更是一個多月斬獲3項(xiàng)適應(yīng)癥——

       ♦2022年2月24日，NMPA官網(wǎng)顯示，批準(zhǔn)艾伯維JAK抑制劑烏帕替尼緩釋片用于系統(tǒng)性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者。

       ♦2022年3月22日，NMPA官網(wǎng)顯示，已批準(zhǔn)艾伯維瑞福（烏帕替尼緩釋片）用于治療對一種或多種TNF抑制劑應(yīng)答不佳或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。

       ♦2022年4月6日，NMPA官網(wǎng)顯示，已批準(zhǔn)艾伯維的烏帕替尼緩釋片用于治療對一種或多種DMARDs療效不佳或不耐受的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）成人患者。

       截至目前，據(jù)新浪醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)，我國已獲批的JAK抑制劑達(dá)5款，分別為：諾華的蘆可替尼、禮來的巴瑞替尼、輝瑞的托法替布、艾伯維烏帕替尼、輝瑞阿布昔替尼，適應(yīng)癥主要覆蓋類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、特應(yīng)性皮炎等。

       02

       JAK抑制劑在研火熱，

       國內(nèi)大批企業(yè)排隊(duì)等待

       近年來，JAK抑制劑在國內(nèi)市場飛速增長。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2020年，JAK抑制劑首次突破億元大關(guān)，直達(dá)2億元，同比增張659%。2021年前三季度院內(nèi)銷售額已超5億元，同比增長了200%。

       隨著JAK1抑制劑研發(fā)熱情不斷高漲，目前雖尚未見國產(chǎn)JAK1抑制劑獲批上市，但一批國內(nèi)廠家緊追不舍，接連布局JAK抑制劑，競爭日趨火爆。

       據(jù)新浪醫(yī)藥不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國布局JAK抑制劑10余家，其中臨床進(jìn)展較快的藥企主要有：

       恒瑞醫(yī)藥JAK1抑制劑——SHR0302，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎方向。

       信達(dá)/Incyte公司JAK1抑制劑：itacitinib，移植物抗宿主病方向。

       微芯生物CS12192膠囊——JAK3激酶抑制劑（也可部分抑制JAK1和TBK1激酶），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方向。

       澤璟制藥杰克替尼——JAK1/2/3抑制劑，強(qiáng)直性脊柱炎、重癥斑禿和中高危骨髓纖維化、移植物抗宿主病、特發(fā)性肺纖維化等方向。

       科倫博泰KL130008膠囊——小分子JAK抑制劑，針對重度斑禿開展臨床試驗(yàn)。

       迪哲醫(yī)藥的AZD4205膠囊——JAK1選擇性抑制劑，治療外周T細(xì)胞淋巴瘤等。

       高光制藥TLL-018片——TYK2/JAK1雙抑制劑，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等。

       ……

       隨著愈來愈多的藥企布局、獲批入場，JAK抑制劑市場前景或?qū)⒏鼮閺V闊。

       03

       競爭擴(kuò)圍，

       全球多款JAK抑制劑獲批

       JAK1抑制劑作為最熱門靶點(diǎn)之一，國外市場研發(fā)亦是如火如荼。據(jù)新浪醫(yī)藥不完全統(tǒng)計(jì)，全球獲批JAK抑制劑主要包括（以首次上市時間為軸）：

       2011年，Incyte/諾華公司研究的的口服、ATP競爭性、可逆的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib， Jakafi）獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化（MF）。

       2012年，輝瑞的JAK1/3抑制劑托法替布（tofacitinib， Xeljanz），獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

       2017年，Incyte/禮來聯(lián)合開發(fā)的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）獲日本厚生勞動?。∕HLW）批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

       2018 年，安斯泰來（Astellas）的富馬酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本獲批，用于治療攜帶FLT3基因突變的復(fù)發(fā)/難治性急性骨髓性白血病成人患者。

       2019年，艾伯維JAK1選擇性抑制劑烏帕替尼（upadacitinib，Rinvoq）獲美國FDA批準(zhǔn)用于對甲氨蝶呤應(yīng)答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者的治療。

       2019年，賽諾菲/新基的高度選擇性JAK2抑制劑fedratinib（Inrebic）獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療骨髓纖維化。

       2020年1月，日本煙草和Torii Pharmaceutical（鳥居制藥）共同開發(fā)的迪高替尼（delgocitinib）獲得日本PMDA批準(zhǔn)，用于局部治療特應(yīng)性皮炎。這是全球首 款JAK局部外用藥物獲批，用于成人輕中度特應(yīng)性皮炎（AD）（日本擬定大于16歲）。

       2021年9月，輝瑞JAK1抑制劑阿布昔替尼（abrocitinib，Cibinqo）獲英國藥品和健康產(chǎn)品管理（MHRA）局批準(zhǔn)上市，用于治療適合接受全身性治療的成人和12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者。

       2022年1月，輝瑞宣布美國FDA批準(zhǔn)其JAK1抑制劑Cibinqo（abrocitinib）上市，用于治療患有復(fù)發(fā)性中度至重度特應(yīng)性皮炎的成人患者。

       ……

       在這些已獲批的JAK抑制劑中，分為——

       第一代非選擇性JAK抑制劑：蘆可替尼（ruxolitinib）、托法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）；

       第二代選擇性JAK抑制劑：艾伯維的烏帕替尼 (Rinvoq)、賽諾菲/新基的fedratinib (Inrebic)、輝瑞阿布昔替尼（Cibinqo）。

       總體而言，第一代不具有選擇性的JAK抑制劑其母核結(jié)構(gòu)都含有ADP中腺嘌呤的類似結(jié)構(gòu)，因此普遍都有選擇性不高的問題，但第一代JAK抑制劑對患者的不良影響在很大程度上是可以預(yù)測的，包括感染、貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血癥等。

       第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，因此能夠?qū)崿F(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時，維持其它細(xì)胞因子功能不受影響，被基于研發(fā)厚望。

       04

       JAK抑制劑：熱門靶點(diǎn)之一，

       天使還是魔鬼？

       不過，JAK1抑制劑發(fā)展仍面臨挑戰(zhàn)，其安全性和耐受性方面的問題備受業(yè)界關(guān)注，亟需解決。

       JAK激酶英文名Janus Kinase，縮寫JAK，“Janus”這個名字起自羅馬神話中代表開始與結(jié)束的兩面神雅努斯，因?yàn)镴AK激酶具有兩個幾乎一樣的轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)的結(jié)構(gòu)域。其中一個結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出激酶活性，而另一個結(jié)構(gòu)域調(diào)控第一個激酶的活性。JAK激酶是一個細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號，并通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。

       JAK-STAT通路是目前已被證明且為數(shù)不多的免疫調(diào)節(jié)通路，因此JAK抑制劑能夠在自身免疫性疾病領(lǐng)域大顯身手。

       目前，JAK已發(fā)現(xiàn)四個家族成員：

       ♦JAK1：主要與急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；

       ♦JAK2：主要與真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；

       ♦JAK3：主要與急性巨幼細(xì)胞白血病、T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；

       ♦TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。

       然而，JAK1抑制劑潛在危險也在漸漸暴露。特別是近兩年來，F(xiàn)DA對JAK抑制劑引起嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血栓和死亡風(fēng)險增加發(fā)出警告，并多次對JAK抑制劑類藥物作出審查延遲決定也進(jìn)一步引起業(yè)內(nèi)對JAK抑制劑的潛在風(fēng)險的重視。

       未來如何對JAK抑制劑安全性和耐藥性問題進(jìn)行破局，將成為藥企們努力解決的問題。